药动学-药效学结合模型在中医药领域中的应用与展望

药动学-药效学(PK-PD)结合模型研究目的在于确定药物浓度与效应以及药物在体内的动态变化对药效强度及持续时间的影响。不同于化学药物有明确的成分与作用机制,中药具有多成分、多靶点、多途径、多效应的特点,因此PK-PD结合模型在中医药领域中的应用尚不成熟。基于中药PK-PD结合模型研究现状,建立多学科交叉的中医药PK-PD结合模型研究体系及探索建立合适的PK-PD结合模型分析中西药联合应用的量-时-效间关系,有望为中药研究及其合理应用、开发以及确定剂量、剂型等方面提供参考。

确定新药临床试验初始剂量的药动-药效学结合法

目的介绍一种估算临床试验初始剂量的药动-药效学结合方法。方法该法包括四个基本步骤:确定药物对动物的暴露-剂量关系;预测人的暴露-剂量关系;预测人的ADME特征与药动学参数;预测人的剂量-效应关系并估算临床初始剂量。结果以一种药物为例,以该法计算起始剂量与FDA推荐最大安全剂量法估算剂量相近。结论该法可用于临床起始剂量估算。

药动学-药效学结合模型的研究进展

本文主要对近年来药动学药效学结合模型在模型建立、药理学、毒理学、临床应用及新药研发等方面的进展进行了综述,并展望其发展前景。

丹酚酸A对大鼠血浆中同型半胱氨酸调节作用的药动学-药效学结合模型

同型半胱氨酸(Hcy)是独立的心血管危险因子,降低Hcy水平有利于减少心血管疾病风险。以大鼠急性蛋氨酸(Met)负荷作为药理模型,就丹参水溶性物质主要活性成分丹酚酸A(SalA)对大鼠血浆中Hcy调节作用进行了药动学和药效学研究,发现1,2.5,5 mg/kg 3个剂量的SalA对Met负荷引起的血浆中总同型半胱氨酸(tHcy)升高有降低作用,并且存在一定的剂量依赖性。本文建立了基于SalA对Hcy调节作用机制的药动学-药效学结合(PK-PD)模型,较好的拟合了药动学和药效学的实验结果,并与丹参素(DSS)对Hcy调节作用的PK-PD模型结果进行比较,定量揭示了SalA对tHcy升高促进作用以及转硫途径消除作用与DSS的差异:SalA对于tHcy上升促进作用弱于DSS,但是对于tHcy转硫途径消除的作用强于DSS。

药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用

药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究体内药物浓度的动态过程与其药效消长之间关系,被广泛用于优化抗菌药物的给药方案。简要介绍了抗菌药物PK-PD模型的基本概念、研究方法等,综述了氟喹诺酮类、β-内酰胺类及其他抗菌药的PK-PD结合模型研究应用进展,以期为兽用抗菌药物的研究开发及临床合理应用提供帮助。

替米沙坦在胰岛素抵抗大鼠体内的药动学-药效学结合模型

目的:建立替米沙坦在胰岛素抵抗大鼠体内的药动学-药效学(PK-PD)结合模型,揭示替米沙坦改善大鼠胰岛素抵抗的时程关系。方法:正常SD大鼠高脂高糖饲料喂养,形成大鼠胰岛素抵抗模型。然后随机分为替米沙坦4mg/(kg.day)、8mg/(kg.day)组和对照组,连续45d灌胃给予替米沙坦。在给药后不同时间点取血测定血药浓度,同时在给药前和给药后第9,18,27,36,45天早上空腹情况下采血测定血糖浓度和胰岛素浓度,计算胰岛素敏感性指数作为定量药效的指标。药物的体内暴露程度和胰岛素敏感指数的关系根据PK-PD结合模型估算。结果:胰岛素抵抗大鼠连续给予替米沙坦后,替米沙坦在体内无明显蓄积现象,首次给药和末次给药的主要药动学参数均无明显变化。胰岛素抵抗大鼠长期连续给药后,大鼠胰岛素浓度有较大幅度的降低而血糖浓度变化不大,胰岛素敏感性指数在给药后有显著性提高。替米沙坦4mg/(kg.day)组AUC50为2886.0ng.day/mL,8mg/(kg.day)组AUC50为3218.9ng.day/mL。结论:替米沙坦对胰岛素抵抗的改善作用是一个长期而缓慢的过程,其改善胰岛素抵抗的作用与AUC间有良好的相关性。

药动学-药效学结合模型在中药研究中的应用

药动学-药效学(PK-PD)结合模型是将药动学与药效学通过血药浓度、时间和药效三者有机的联系起来,为药物的研究、开发、合理用药以及剂量确定等方面提供重要的依据。由于中药的组成成分多且复杂,将PK-PD结合模型应用在中药的效应物质基础及效应指标选择的研究中,有利于探明中药发挥作用的物质基础及其效应机制,对中药及其制剂的研究和开发具有指导性意义。本文综述了PK-PD结合模型在中药研究开发中的应用。

板蓝根总生物碱中表告依春在发热大鼠体内的药动学-药效学结合模型研究

目的应用药动学与药效学结合模型,研究板蓝根总生物碱中主要成分表告依春在酵母致热大鼠体内的药动学和药效学之间的关系。方法给大鼠ig板蓝根总生物碱,不同时间取血并对体温进行观察,采用高效液相法测定血浆中表告依春的浓度,用一房室模型计算药动学参数,采用3种药动学与药效学拟合模型,分别对药效学参数进行拟合。结果表告依春在正常大鼠和发热大鼠体内的主要药动学参数t1/2、Cmax、AUC分别为:(4.94±0.84)h、(4.01±0.21)μg/mL、(28.37±2.42)μg.h/mL和(5.71±0.91)h、(4.15±0.25)μg/mL、(30.35±2.58)μg.h/mL。药理效应与效应室浓度之间的关系用间接反应中的药效产生抑制模型拟合较好,相应的药效学参数分别为Kin为(0.70±0.10)h-1,Kout为(0.54±0.12)h-1,R0为1.33±0.16,IC50为(0.94±0.66)mg/L。结论板蓝根总生物碱中表告依春在正常大鼠和发热大鼠体内的药动学行为无明显差异,表告依春在发热大鼠体内药动学与药效学间符合间接反应中的药效产生抑制模型。

雷贝拉唑抑制胃酸分泌的药动学-药效学结合研究

目的应用药动学与药效学(PK-PD)结合模型,研究雷贝拉唑抑制胃酸分泌的药动学与药效学过程。方法给10例健康受试者静脉滴注雷贝拉唑20 mg,高效液相色谱法测定不同时间点血浆雷贝拉唑浓度,DAS 2.0版软件计算药动学参数;同时监测24 h胃内pH,采用间接反应药效抑制的PK-PD结合模型对药效学参数进行拟合。结果雷贝拉唑在健康受试者体内的主要药动学参数t1/2为(60.5±17.3)min、Cmax为(1 299.1±201.0)ng·mL-1、AUC0-τ为(106.4±26.0)mg·min·L-1。间接反应抑制模型拟合的主要药效学参数分别为Kin=(8.200±3.362)h-1,Ke=(1.080±0.378)h-1,IC50=(0.286±0.129)mg·L-1,Imax=(6.93±2.15)(以pH计)。结论雷贝拉唑在健康志愿者体内药动学符合一房室静脉滴注模型,药效学过程符合间接反应抑制结合模型的特征,用该模型计算得到的方程能有效建立起雷贝拉唑血药浓度与效应间的对应关系。

猪半体内氟苯尼考对大肠杆菌的药动学-药效学同步关系研究

采用体内药动学和体外药效学联合的方法,研究氟苯尼考在猪半体内抗大肠杆菌的活性,为合理应用氟苯尼考治疗猪大肠杆菌病提供参考。氟苯尼考在MH肉汤及血清中对猪大肠杆菌的最小抑菌浓度(MIC)分别为3.25和8.75μg.mL-1。猪按20 mg.kg-1的剂量肌内注射氟苯尼考后,药物吸收缓慢且不规则,血浆药物达峰时间为(3.60±1.52)h,峰浓度为(5.28±1.48)μg.mL-1。氟苯尼考在猪体内消除缓慢,体内平均滞留时间为(26.61±9.81)h,消除半衰期为(17.49±8.04)h。半效浓度参数(EC50)为(7.76±4.53)h。AUC0→24h/MIC为(7.69±1.48)h,Cmax/MIC为(0.60±0.17)。由于大肠杆菌对氟苯尼考的敏感性较差和氟苯尼考肌内注射药动学特征的限制,应用氟苯尼考,按照常规方案治疗猪大肠杆菌病,可能导致治疗失败。

2-芳基丙酸类药物的立体选择性药效学及药动学

2 芳基丙酸类衍生物或称为洛芬类 ,包括布洛芬、萘普生、氟比洛芬和依托度酸等 ,是非甾体类抗炎药物中十分重要的一类药物。这类药物几乎全部是以消旋体形式上市的 ,而两个对映体间的药理活性、作用机制及毒理又存在很大不同。正是由于洛芬类药物所表现的丰富生物特性以及这些特性对于临床用药的指导作用 ,从而使得这类药物倍受关注。

β-内酰胺类抗生素的药动学/药效学研究进展

综述了β-内酰胺类抗生素的药动学/药效学(PK/PD)研究进展,主要阐述了PK/PD综合参数确立的实验证据,掌握PK/PD参数有助于抗菌药物的合理应用,提高疗效,减少不良反应。

心宁缓释片在犬体内的药动学-药效学研究

目的:应用药动学-药效学研究相结合的方法探讨心宁缓释片在犬体内的量效关系,并评价其在体内的缓释效果。方法:将60只杂种犬冠脉结扎后,观察其经食道给予心宁缓释片或心宁片后,测定缺血15min(给药前)、给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h的冠脉流量,并采用HPLC法测定血浆中丹酚酸B、HJJ的浓度。结果:缓释片与普通片中丹酚酸BAUC0-∞分别为27.959mg/(mL.h)、25.970mg/(mL.h);tmax分别为4h、1h;HJJAUC0-∞分别为17.824mg/(mL.h)、15.203mg/(mL.h);tmax分别为3h、1h。其药效动力学参数比较,吸收速率常数为0.44倍、效应呈现半衰期为2.04倍、消除速率常数为0.49倍、效应消除半衰期为2.29倍、效应峰时为2.05倍。药理效应与靶器官内血药浓度之间的关系符合Hill方程。结论:建立了丹酚酸B、HJJ在犬体内PK-PD量效方程,心宁缓释片缓释特征明显。

头孢曲松-舒巴坦复方制剂体外药动学/药效学研究

目的通过体外药动学/药效学(PK/PD)研究,确定头孢曲松-舒巴坦(4∶1)对产超广谱β内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌作用特点,评价其组方的合理性。方法建立体外PK/PD模型,模拟人体单剂静脉注射头孢曲松、头孢曲松-舒巴坦(4∶1)(同步与非同步消除)、头孢哌酮、头孢哌酮-舒巴坦(1∶1)药动学过程,比较药物对肺炎克雷伯菌ATCC700603(产SHV-18型酶)、大肠埃希菌EC-1和EC-2(分别产CTX-M-3、TEM-1型酶)的药效学特征。结果头孢曲松、头孢哌酮单药对肺炎克雷伯菌ATCC700603具有缓慢杀菌作用,3种复方模型显示出相似的杀菌活性,杀菌效果在6h最为明显;头孢曲松、头孢哌酮杀菌效果不显著;头孢曲松-舒巴坦复方制剂非同步消除模型杀菌效果不彻底;头孢曲松-舒巴坦同步消除模型杀菌效果最明显;对大肠埃希菌EC-2,5种模型均有明显杀菌活性。结论对产ESBLs肠杆菌,头孢曲松-舒巴坦(4∶1)复方制剂同步消除具有协同抗菌作用,非同步消除协同作用不明显;头孢曲松与舒巴坦复方制剂,可能临床价值有限,不具有发挥协同抗菌效果的基础。

罗哌卡因-醋酸地塞米松聚乳酸羟基乙酸共聚物微球药效学和药动学的观察

目的罗哌卡因和地塞米松聚乳酸-羟基乙酸微球小鼠坐骨神经旁包埋的药效学和药动学的研究。方法165只雌性昆明小鼠随机均分为A、B、C三组,各组分别于坐骨神经旁包埋罗哌卡因-醋酸地塞米松聚乳酸-羟基乙酸微球(ROP-DXM-PLGA-MS)、罗哌卡因聚乳酸-羟基乙酸微球(RoP-PLGA-MS)、空白乳酸-羟基乙酸微球(PLGA-MS)400mg·kg-1。每组植入微球后按0.5、1、2、4、8、12、24、36、48、72、96h时间点,以小鼠热踏板法检测小鼠埋药侧小鼠舔后足的潜伏期为痛阈指标值的变化评价微球镇痛效果,每个时间点测定5只小鼠;小鼠热踏板测定结束后摘眼球取血,采用HPLC测定给药后各时间点血浆罗哌卡因浓度。结果药效学实验表明ROP-DXM-PLGA-MS组麻醉镇痛时间达72h以上较RoP-PLGA-MS组36h明显延长(P<0.01),空白微球未显示麻醉镇痛作用;药动学实验显示A、B两组罗哌卡因药动学参数Cmax、Tmax、AUC、MRT、t1/2分别为117.8和119.8ng·ml-1,24和12h,8793.2和6861.15ng·h·ml-1,43.7491和38.7743h,65.799和46.166h,A、B、C三组均未测到地塞米松血药浓度数据,C组罗哌卡因和地塞米松血药浓度均未测到。结论罗哌卡因聚乳酸-羟基乙酸微球中包入地塞米松可明显延长罗哌卡因的麻醉镇痛作用。

左氧氟沙星对携带qnrA1基因大肠埃希菌药动学-药效学研究

目的探讨左氧氟沙星对携带qnrA1质粒大肠埃希菌感染的合理给药方案。方法根据左氧氟沙星药动学参数构建左氧氟沙星体外药动学-药效学模型。在体外感染模型中研究左氧氟沙星200、300、500、550和700mg每日1次对大肠埃希菌J53(不含qnr质粒)和大肠埃希菌650T(含qnr质粒的J53结合子)的药效学,制定体外药动学-药效学目标值。结果左氧氟沙星上述5个剂量组对大肠埃希菌J53均有良好的杀灭作用;500mg每日1次及以下剂量组均不能有效杀灭大肠埃希菌650T。用药结束后左氧氟沙星对细菌的MIC由给药前的0.4mg/L平均升高到2~4mg/L。但DNA测序并未发现喹诺酮耐药决定区(QRDR)存在突变,细菌MIC上升的原因有待进一步研究。结论体外药动学-药效学研究提示左氧氟沙星对携带qnr质粒大肠埃希菌的AUC/MIC需达到120或以上时方能有效抑制细菌的生长。

罗哌卡因乳酸-羟基乙酸共聚物微球家兔皮下给药的药效学和药动学研究

目的:研究罗哌卡因聚乳酸-羟基乙酸微球(RoP-PLGA-MS)在家兔皮下给药的药效学和药代动力学。方法:24只新西兰兔随机分为A、B、C3组,分别皮下注射罗哌卡因(RoP)4mg/kg、RoP-PLGA-MS200mg/kg(相当于RoP12mg/kg)和PLGA-MS200mg/kg。以针刺皮肤无反应圈直径(PND)和逃跑运动电刺激阈值(EMT)评价镇痛效果。采用HPLC测定给药后各时间点血浆RoP浓度。结果:A、B组PNDmax为5.28和2.76cm,EMTmax为13.02和11.66s,给药1h后峰值浓度为2.238μg/mL和1.306μg/mL,消除半衰期为2.848h和17.606h,平均滞留时间为4.175h和24.823h。B组镇痛持续时间(34h)较A组(5h)长,C组无镇痛作用。结论:RoP-PLGA-MS局部镇痛持续时间长,扩散范围小,血药浓度稳定且水平低,表明其在体内有明显的缓释作用和良好的安全性。

创新课程药动学-药效学模型实验教学实践

作为药动学扩展的创新课程,首次在药学本科学员中开展药动学-药效学模型实验.选用氟比洛芬作为模型药物,HPLC法测定口服给药后家兔的血药浓度.采用内毒素发热家兔模型,考察氟比洛芬的药动学和药效学参数.与传统药物动力学实验相比,药动学-药效学模型实验是培养学生实践能力和创新能力的实验教学新模式.

药动学/药效学结合模型及其在优化渔用抗菌药物给药方案中的应用

药代动力学/药效学结合模型(Pharmacokinetic-pharmacodynamicmodeling,PK/PD modeling)是用于研究药理效应随时间变化规律的一种模型。此模型是一个帮助开发者选择合理给药方案的科学工具,被广泛用于优化抗菌药物的给药方案。本文就PK/PD结合模型的基本理论、研究模型及其在优化抗菌药特别是渔用抗菌药给药方案的应用现状等方面进行综述,阐明了科学制定渔用抗菌药物使用方案的理论依据。