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基于药效团模型的PPAR激动剂的筛选及活性研究
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作者 李琦 魏朝 +8 位作者 张鑫磊 郭凯蕾 马丽莎 何金穗 孙定康 梁佳龙 林佳艳 张彭湃 刘雪英 《中南药学》 CAS 2024年第7期1705-1711,共7页
目的筛选具有PPARδ激动活性的化合物。方法通过构建PPARδ药效团模型对Top Science数据库中的780万个小分子进行筛选,并采用对接分析通过化合物与受体之间的结合作用模式及其靶点选择性进行筛选;通过分子动力学模拟的方法,确定苗头化合... 目的筛选具有PPARδ激动活性的化合物。方法通过构建PPARδ药效团模型对Top Science数据库中的780万个小分子进行筛选,并采用对接分析通过化合物与受体之间的结合作用模式及其靶点选择性进行筛选;通过分子动力学模拟的方法,确定苗头化合物,进而通过体外活性实验获得PPARδ激动剂。结果通过计算机虚拟筛选获得了24个潜在PPARδ激动剂,分子对接结果表明,化合物3、5、9为潜在的PPARδ选择性激动剂。体外激动活性实验表明化合物3、5、9具有一定的PPARδ激动活性。结论与化合物3、5相比,化合物9拥有更强的体外激动活性(EC_(50)=17.66μmol·L^(-1)),后续可进行结构迭代优化,为进一步开发PPARδ激动剂奠定了基础。 展开更多
关键词 虚拟筛选 药效模型 分子对接 分子动力学模拟
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基于药效团和分子对接筛选D-丙氨酰-D-丙氨酸连接酶抑制剂 被引量:1
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作者 王亚铃 姚明丽 +2 位作者 钱晨亮 夏杰 司鑫鑫 《江苏海洋大学学报(自然科学版)》 CAS 2023年第2期53-59,共7页
试图通过虚拟筛选来发现具有抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸连接酶(D-alanine-D-alanine ligase,Ddl)潜力的新结构类型抗生素。以活性较强的Ddl抑制剂作为训练集,使用Discovery Studio软件中的HipHop模块构建10个药效团,以性能最好的药效团对Sp... 试图通过虚拟筛选来发现具有抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸连接酶(D-alanine-D-alanine ligase,Ddl)潜力的新结构类型抗生素。以活性较强的Ddl抑制剂作为训练集,使用Discovery Studio软件中的HipHop模块构建10个药效团,以性能最好的药效团对Specs化合物库进行虚拟筛选,然后通过LibDock进行基于分子对接(PDB ID:1IOW)的筛选。结果表明,high_active_08模型预测性能最佳,该模型含有2个氢键受体和3个氢键供体共5个药效团特征元素。用药效团模型、分子对接对Specs库进行高通量筛选,通过结合模式分析最终从约21万化合物库中得到34个化合物,经过分子聚类确定11个有潜力且与药效团匹配度高的多样性Ddl小分子抑制剂。high_active_08药效团模型可以筛选出具有Ddl抑制潜力的结构新颖的抗菌化合物。 展开更多
关键词 Ddl抑制剂 药效 分子对接 虚拟筛选
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虚拟筛选和鉴定EGFRL858R/T790M非共价抑制剂
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作者 郭超华 韩春 +3 位作者 郑旭梅 赵琳 吴林韬 王志军 《长治医学院学报》 2024年第2期87-90,共4页
目的:基于计算机虚拟筛选和生物活性评价鉴定新的治疗非小细胞肺癌的EGFR酪氨酸激酶EGFRL858R/T790M非共价抑制剂。方法:基于受体-配体复合物结构(PDB ID:5HCZ)构建药效团模型,选择ROC值为0.849的药效团模型对Specs化合物数据库进行筛选... 目的:基于计算机虚拟筛选和生物活性评价鉴定新的治疗非小细胞肺癌的EGFR酪氨酸激酶EGFRL858R/T790M非共价抑制剂。方法:基于受体-配体复合物结构(PDB ID:5HCZ)构建药效团模型,选择ROC值为0.849的药效团模型对Specs化合物数据库进行筛选,再经过Libdock对接程序进一步过滤,最终选出20个化合物进行EGFRL858R/T790M酶活测试。结果:当化合物浓度为1μmol·L-1时,有7个化合物能够使EGFRL858R/T790M酶活降至52%以下,且对酶的抑制活性高于对照物吉非替尼[(52.77±0.39)%];当浓度为0.1μmol·L^(-1)时,化合物AN-465/42889633[(65.99±2.94)%]、AG-690/40753617[(68.29±6.18)%]和AN-465/43336751[(78.61±7.23)%]对EGFRL858R/T790M的抑制作用仍优于对照物吉非替尼[(80.42±0.62)%];分子对接结果表明3个分子通过氢键、疏水作用力及静电作用力与EGFRL858R/T790M活性部位相结合。结论:AN-465/42889633、AG-690/40753617和AN-465/43336751可作为非共价EGFRL858R/T790M抑制剂的先导化合物进行研究,同时为新型EG-FR抑制剂的研发奠定基础。 展开更多
关键词 EGFRL858R/T790M 非共价抑制剂 虚拟筛选 分子对接 药效
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黄嘌呤氧化酶靶向小分子抑制剂的虚拟筛选
4
作者 陈明雪 温泽宇 +1 位作者 宋佳 史丽颖 《天津师范大学学报(自然科学版)》 CAS 北大核心 2024年第2期42-49,共8页
为了挖掘生物活性高、靶点明确的新型抗痛风药物先导化合物,以黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)为靶标虚拟筛选小分子抑制剂.从PDB数据库下载XOD蛋白晶体结构,经Schrodinger 2018中的“Protein prepara-tion wizard”模块预处理,基于... 为了挖掘生物活性高、靶点明确的新型抗痛风药物先导化合物,以黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)为靶标虚拟筛选小分子抑制剂.从PDB数据库下载XOD蛋白晶体结构,经Schrodinger 2018中的“Protein prepara-tion wizard”模块预处理,基于XOD活性口袋与小分子配体作用方式特征构建了3个药效团,对FDA数据库和Chemdiv数据库进行分子对接筛选.结果发现:以非布索坦与XOD对接分数-35.790 kJ/mol为阈值,筛选得到低于该分数的化合物共206个.通过类药五原则以及ADMET分析,发现有8个化合物具有较好的成药性.将此8个化合物进行结合自由能计算,其中氟芬那酸、罗索沙星、化合物6(CAS:400076-03-1,苯并吡唑类化合物)和化合物7(CAS:866050-17-1,酞嗪类化合物)与阳性对照组非布索坦的作用方式相似,能与黄嘌呤氧化酶形成稳定性较强的复合物,可作为潜在的黄嘌呤氧化酶抑制剂. 展开更多
关键词 黄嘌呤氧化酶 痛风 药效 分子对接 虚拟筛选
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基于药效团的BRD4靶向小分子抑制剂虚拟筛选 被引量:1
5
作者 何冰 陈壮壮 +5 位作者 邹钰嵘 奉强 杨帆 王治钒 周宏伟 余洛汀 《化学研究与应用》 CAS CSCD 北大核心 2021年第3期517-531,共15页
BRD4靶点和多种肿瘤密切相关,是具有良好成药性的热门靶点。本文选取活性较好且结构差异较大的BRD4小分子抑制剂作为训练集分子,基于配体小分子共同特征(HipHop)方法使用Discovery Studio 3.0分子模拟软件构建了药效团。药效团通过测试... BRD4靶点和多种肿瘤密切相关,是具有良好成药性的热门靶点。本文选取活性较好且结构差异较大的BRD4小分子抑制剂作为训练集分子,基于配体小分子共同特征(HipHop)方法使用Discovery Studio 3.0分子模拟软件构建了药效团。药效团通过测试集验证、ROC曲线验证(SE(sensitivity)=0.93765、SP(specificity)=0.89500、(AUC)=0.956),结果表明构建得到的药效团具有较强的可靠性和较高的可信度。药效团模型含有1个芳环中心、1个疏水基团、2个氢键受体四个药效特征元素。此药效团被用于ZINC数据库进行虚拟筛选,共筛选了861203个分子,命中率为0.782%。再对筛选得到的分子经过分子对接、ADMET成药性预测、构象分析并讨论分子-蛋白相互作用模式,最终得到了21个有潜力的BRD4小分子抑制剂。 展开更多
关键词 BRD4抑制剂 药效 分子对接 虚拟筛选
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抗肿瘤新靶点MTH1抑制剂药效团模型的研究
6
作者 刘康博 张万存 顾月清 《山东化工》 CAS 2024年第6期10-14,共5页
目的:研究抗肿瘤靶点人MutT同源体1蛋白(Human MutT Homolog-1,MTH1)抑制剂的构效关系,构建药效团筛选模型筛选潜在的MTH1抑制剂。方法:采用计算机辅助药物设计方法,通过Discovery Studio 3.0软件包中分子共同特征药效团HipHop算法,使... 目的:研究抗肿瘤靶点人MutT同源体1蛋白(Human MutT Homolog-1,MTH1)抑制剂的构效关系,构建药效团筛选模型筛选潜在的MTH1抑制剂。方法:采用计算机辅助药物设计方法,通过Discovery Studio 3.0软件包中分子共同特征药效团HipHop算法,使用14个已知MTH1抑制剂分子作为训练集构建药效团模型,并通过Decoy Set验证准确性。结果:获得富集率为13.1的HipHop药效团模型,通过分子对接验证虚拟筛选出的75个候选化合物,得到先导化合物GK01945和HTS07767,能与受体形成良好的相互作用。结论:构建的药效团模型可以作为筛选模型,筛选出的MTH1潜在抑制剂,为抗肿瘤药物MTH1抑制剂开发提供了新思路。 展开更多
关键词 人MutT同源体1抑制剂 抗肿瘤靶点 虚拟筛选 药效模型 分子对接
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靶向冠状病毒核衣壳蛋白NTD-RNA位点的小分子抑制剂虚拟筛选
7
作者 玄亚男 张娜 《药物化学》 2024年第2期147-155,共9页
核衣壳蛋白(Nucleocapsid Protein,N蛋白)是冠状病毒(CoVs)家族保守的结构蛋白,其N端结构域(NTD)与病毒RNA结合形成核糖核蛋白复合物(RNP),参与病毒复制与组装,已被认定为重要的抗冠状病毒药物靶点。以NTD-RNA结合位点为靶点,针对小分... 核衣壳蛋白(Nucleocapsid Protein,N蛋白)是冠状病毒(CoVs)家族保守的结构蛋白,其N端结构域(NTD)与病毒RNA结合形成核糖核蛋白复合物(RNP),参与病毒复制与组装,已被认定为重要的抗冠状病毒药物靶点。以NTD-RNA结合位点为靶点,针对小分子片段库,开展基于计算机辅助药物设计方法的N蛋白抑制剂虚拟筛选。方法:建立基于受体结构的药效团模型,利用特征元素和测试集分子匹配程度选择最优模型,并运用基于受体和基于配体的方法以检验模型的可靠性。对小分子片段库进行基于Lipinski五规则、药效团模型和分子对接的虚拟筛选,筛选出可以干扰NTD与RNA结合的潜在N蛋白抑制剂。结果最佳药效团模型包含两个疏水特征和两个氢键受体,并筛选出药效团模型匹配值高、对接得分值排序靠前且结构新颖的2个化合物。结论:所筛选出的2个化合物可作为潜在的抑制剂以用于后续研究。 展开更多
关键词 核衣壳蛋白 药效模型 分子对接 虚拟筛选
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VR+药效团:一种交互可视的虚拟筛选系统 被引量:1
8
作者 何高奇 龚博杰 +3 位作者 陈诚 郁明强 卢兴见 李洪林 《郑州大学学报(工学版)》 CAS 北大核心 2018年第5期28-32,共5页
基于药效团的虚拟筛选技术比传统筛选技术具有更高的准确率、更快的计算速度和更低的研究成本.但分子的微观性和结构复杂性对用户的空间感知和数据分析能力提出了挑战.本文将虚拟现实和药效团计算技术相结合,基于Unity3D引擎和HTC Vive... 基于药效团的虚拟筛选技术比传统筛选技术具有更高的准确率、更快的计算速度和更低的研究成本.但分子的微观性和结构复杂性对用户的空间感知和数据分析能力提出了挑战.本文将虚拟现实和药效团计算技术相结合,基于Unity3D引擎和HTC Vive设备,设计实现了一个交互可视的虚拟筛选系统,主要功能包括分子解析和绘制、药效团计算、基于HTC Vive的可视交互.实验表明,本文提出的交互可视虚拟筛选系统能够为药效团的设计分析带来新的视角,增强药物设计研究者的交互体验. 展开更多
关键词 虚拟现实 UNITY3D 药效 虚拟筛选 人机交互
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基于药效团模型筛选治疗新型冠状病毒肺炎DPP1抑制剂
9
作者 钱思彤 杨婷婷 +2 位作者 黄健航 梁礼 王长军 《化学研究与应用》 CAS 北大核心 2023年第2期379-388,共10页
Cathepsin C(CTSC)基因是影响中国人群新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)重症化的遗传易感基因之一,其编码的Dipeptidyl peptidase 1(DPP1)蛋白作为潜在的COVID-19治疗靶点,具有重要的临床意义。本文选取活性好且... Cathepsin C(CTSC)基因是影响中国人群新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)重症化的遗传易感基因之一,其编码的Dipeptidyl peptidase 1(DPP1)蛋白作为潜在的COVID-19治疗靶点,具有重要的临床意义。本文选取活性好且结构类似的DPP1小分子抑制剂组成训练集,利用Discovery Studio软件构建HipHop药效团。构建的药效团模型包含6个特征元素,包括3个氢键受体,2个芳香环中心和1个疏水中心。通过测试集和特征曲线图(ROC)验证,证实药效团模型具有较好的可靠性、稳定性和区分能力。使用该药效团模型筛选ZINC数据库中306347个小分子化合物,在依次进行类药性规则评判和分子对接研究,分析分子与蛋白的结合模式,选出3个潜在的DPP1抑制剂。预测上述小分子化合物的药物动力学性质(ADMET)和成药性,发现化合物7(ZINC12503660)最具成药优势,可以开发成治疗COVID-19的候选药物。同时,本文设计的多层次虚拟筛选方案也为设计和合成新的DPP1小分子抑制剂提供了参考。 展开更多
关键词 新冠肺炎 DPP1抑制剂 药效 分子对接 虚拟筛选
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基于分子对接和药效团的磷脂酶PLA2G1B抑制剂的虚拟筛选
10
作者 王玉婷 刘霞 +2 位作者 彭媛媛 王潇婕 赵琳静 《上海工程技术大学学报》 CAS 2022年第3期295-300,共6页
磷脂酶PLA2G1B与饮食诱导肥胖及相关代谢紊乱密切联系,研究表明一些天然类黄酮化合物对磷脂酶有抑制作用.采用整合分子对接和药效团策略筛选PLA2G1B靶向小分子抑制剂.对5种类黄酮化合物与PLA2G1B靶标进行分子模拟对接,分析其相互作用,... 磷脂酶PLA2G1B与饮食诱导肥胖及相关代谢紊乱密切联系,研究表明一些天然类黄酮化合物对磷脂酶有抑制作用.采用整合分子对接和药效团策略筛选PLA2G1B靶向小分子抑制剂.对5种类黄酮化合物与PLA2G1B靶标进行分子模拟对接,分析其相互作用,建立基于配体分子共同特征(HipHop)的药效团模型,应用该模型对ZINC数据库中小分子化合物进行筛选,并对匹配评分良好的化合物进行类药性和药代动力学性质(ADME)预测分析.结果表明,山柰酚、木犀草素、槲皮素、杨梅素和表没食子儿茶素没食子酸酯与PLA2G1B均能较好结合,结合能为-7.17~-6.17 kJ/mol;所构建的药效团模型含有3个氢键供体和1个氢键受体4个特征元素;通过对ZINC数据库中10897个小分子的筛选,共得到722个分子,命中率为6.6%.其中匹配评分>2.5的29个化合物均满足Lipinski规则,大部分化合物的ADME参数良好.研究结果为PLA2G1B抑制剂设计及先导化合物发现提供了参考数据. 展开更多
关键词 PLA2G1B抑制剂 类黄酮 分子对接 药效 虚拟筛选
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虚拟筛选在化妆品功效原料发现中的应用进展 被引量:2
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作者 祝钧 吉冲 +1 位作者 邱静 何一凡 《轻工学报》 北大核心 2023年第1期119-126,共8页
基于虚拟筛选在化妆品功效原料发现的应用前景,对虚拟筛选的主要方法进行阐述,概述近年来虚拟筛选的发展趋势及其在化妆品功效原料发现中的应用现状。指出:虚拟筛选包含基于配体的虚拟筛选和基于受体的虚拟筛选两种方法,将不同虚拟筛选... 基于虚拟筛选在化妆品功效原料发现的应用前景,对虚拟筛选的主要方法进行阐述,概述近年来虚拟筛选的发展趋势及其在化妆品功效原料发现中的应用现状。指出:虚拟筛选包含基于配体的虚拟筛选和基于受体的虚拟筛选两种方法,将不同虚拟筛选方法结合使用的混合法虚拟筛选在生物活性物发现中的应用不断增多;虚拟筛选应用于美白、祛痘、抗衰老等化妆品功效原料发现中已初见成效,然而,虚拟筛选本身正处于不断发展和完善的阶段,且利用虚拟筛选发现的某些先导化合物存在经皮吸收率低、未考虑功效物的外用特性等问题。未来可将化妆品功效原料的皮肤渗透性、安全风险评估等纳入到虚拟筛选的原则中,合理选择虚拟筛选方法,以促进虚拟筛选在化妆品功效原料研发中的实际应用。 展开更多
关键词 虚拟筛选 化妆品 功效原料 药效
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基于药效团模型的DNA错配修复化合物筛选 被引量:2
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作者 王菲 刘飞远 +2 位作者 王毅 梁佳龙 孙智勇 《中国药师》 CAS 2021年第6期1018-1025,共8页
目的:找到一种具有DNA错配修复功能的化合物。方法:通过构建大肠埃希菌MutS蛋白受体与内源性配体之间的药效团模型,构建并筛选化合物数据库,使用分子对接和分子动力学模拟的方法,确认具有潜在DNA错配修复功能的先导化合物,并对其与受体... 目的:找到一种具有DNA错配修复功能的化合物。方法:通过构建大肠埃希菌MutS蛋白受体与内源性配体之间的药效团模型,构建并筛选化合物数据库,使用分子对接和分子动力学模拟的方法,确认具有潜在DNA错配修复功能的先导化合物,并对其与受体蛋白之间的结合作用模式进行分析。结果:筛选得到了化合物52,分子动力学模拟显示该化合物与MutS蛋白之间能够形成稳定的相互作用关系。结论:化合物52可能是潜在的DNA错配修复先导化合物,该研究为下一步的活性实验奠定了理论基础。 展开更多
关键词 药效模型 虚拟筛选 DNA错配修复 分子模拟 分子动力学模拟
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靶向CDK6抗肿瘤小分子抑制剂的虚拟筛选
13
作者 李树香 王敏寿 +2 位作者 赵静峰 王雁声 徐高鑫 《药物化学》 2023年第3期196-203,共8页
目的:细胞周期蛋白依赖性激酶6 (Cyclin-dependent kinases 6, CDK6)过表达导致的细胞周期异常是导致癌细胞过度增殖的原因,阻断CDK6表达可抑制肿瘤存活和生长。因此,CDK6抑制剂被认为是一种很有前途的抗癌药物。运用不同的虚拟筛选方法... 目的:细胞周期蛋白依赖性激酶6 (Cyclin-dependent kinases 6, CDK6)过表达导致的细胞周期异常是导致癌细胞过度增殖的原因,阻断CDK6表达可抑制肿瘤存活和生长。因此,CDK6抑制剂被认为是一种很有前途的抗癌药物。运用不同的虚拟筛选方法,从Specs数据库中筛选具有CDK6抑制活性的成分。方法:在本研究中,设计了针对特定靶标CDK6的虚拟筛选流程。为了发现结构新颖的CDK6抑制剂,通过类药性评估、基于蛋白质–配体复合物的药效团搜索、分子对接技术等多轮虚拟筛选策略,从Specs数据库中寻找命中分子。结果:通过类药性初筛,共获得75,671个小分子。类药性化合物进行最佳药效团匹配得到630个小分子用于下一步的分子对接研究。最终保留了对接打分高于已知抑制剂且结合模式与已知抑制剂相似的2个小分子为最佳命中分子。结论:本研究为新一代CDK6抑制剂的开发提供研究方向。 展开更多
关键词 虚拟筛选 药效 分子对接 CDK6激酶
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新型蝶啶酮类PLK1抑制剂的虚拟筛选
14
作者 杨鸿浩 赵亦蓝 刘根炎 《化学与生物工程》 CAS 2023年第6期8-15,共8页
Polo样激酶1(PLK1)是治疗多种癌症的一个靶点,蝶啶酮衍生物作为PLK1抑制剂具有显著的生物活性。为了更好理解PLK1抑制剂的药效特征并筛选出具有新骨架的苗头化合物,对新型三/四唑蝶啶酮衍生物进行了系统的分子模拟,主要包括分子对接、... Polo样激酶1(PLK1)是治疗多种癌症的一个靶点,蝶啶酮衍生物作为PLK1抑制剂具有显著的生物活性。为了更好理解PLK1抑制剂的药效特征并筛选出具有新骨架的苗头化合物,对新型三/四唑蝶啶酮衍生物进行了系统的分子模拟,主要包括分子对接、药效团模型构建、虚拟筛选和分子动力学模拟。分子对接结果表明,关键氨基酸残基C67、A80、K82、L130、C133、F183可以通过疏水作用、氢键或π-π堆积作用与三/四唑蝶啶酮衍生物相互作用。通过构建的药效团模型,结合分子对接和药代动力学ADME预测,虚拟筛选得到了3个潜在化合物(VS01、VS02和VS03)。分子动力学模拟结果表明,VS02和VS03不仅能与PLK1稳定结合,而且结合自由能优于已报道活性最高的化合物27。为新型PLK1抑制剂的筛选和开发提供了有效信息和理论参考。 展开更多
关键词 PLK1 蝶啶酮衍生物 分子对接 分子动力学 药效 虚拟筛选
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基于药效团模型的DHODH抑制剂构效关系研究 被引量:5
15
作者 鲍红娟 唐亚林 +3 位作者 徐筱杰 向俊锋 郑智慧 路新华 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2010年第5期938-946,共9页
利用药效团模型研究二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)抑制剂的构效关系,为DHODH抑制剂的虚拟筛选提供新的方法.以31个具有DHODH抑制活性的化合物为训练集化合物,半数抑制浓度(IC50)范围为7~63000 nmol/L,利用C... 利用药效团模型研究二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)抑制剂的构效关系,为DHODH抑制剂的虚拟筛选提供新的方法.以31个具有DHODH抑制活性的化合物为训练集化合物,半数抑制浓度(IC50)范围为7~63000 nmol/L,利用Catalyst/HypoGen算法构建DHODH抑制剂药效团模型,通过对训练集化合物多个构象进行叠合,提取药效团特征及三维空间限制构建药效团模型.利用基于CatScramble的交叉验证方法及评价模型对已知活性化合物的活性预测能力,确定较优药效团模型.模型包含1个氢键受体、3个疏水中心,表征了受体配体相互作用时可能发生的氢键相互作用、疏水相互作用和π-π相互作用,4个药效特征在三维空间的排列概括了DHODH抑制剂产生活性的结构特点.所得较优模型对训练集化合物及测试集化合物的计算活性值与实验活性值的相关系数分别为0.8405和0.8788.利用药效团模型对来源于微生物的系列化合物进行虚拟筛选,筛选出59个预测活性较好的化合物,可作为进一步药物研发的候选化合物. 展开更多
关键词 DHODH抑制剂 构效关系 药效模型 虚拟筛选
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新型HIV逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂的虚拟筛选 被引量:3
16
作者 肖泽云 李凯 +2 位作者 李爱秀 王晓辉 刘勇庆 《中国医药导报》 CAS 2017年第27期4-7,20,共5页
目的构建3-OH HEPT类针对HIV逆转录酶非核苷类抑制剂作用靶点和整合酶的双靶点抑制剂[RT(NNRTI)/IN]药效团模型,对中药化学数据库(TCMD)进行搜索,寻找潜在的新型HIV双靶点抑制剂。方法从已知的3-OH HEPT类HIVRT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂出... 目的构建3-OH HEPT类针对HIV逆转录酶非核苷类抑制剂作用靶点和整合酶的双靶点抑制剂[RT(NNRTI)/IN]药效团模型,对中药化学数据库(TCMD)进行搜索,寻找潜在的新型HIV双靶点抑制剂。方法从已知的3-OH HEPT类HIVRT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂出发,构建药效团模型,基于药效团模型和Lipinski五规则对TCMD进行筛选,发现新的抗HIV双靶点抑制剂。结果构建的药效团模型包括6个药效特征基团,以符合6个药效特征基团中任意5个为条件,在测试集数据库中验证性搜索命中全部16个化合物,检出率达到了100%。利用所建的六点药效团模型和Lipinski五规则对TCMD筛选,得到符合条件的化合物229个,其中包含已知的抗HIV活性化合物。结论建立的药效团模型和筛选策略为后续研究打下了较好的基础。 展开更多
关键词 3-OH HEPT衍生物 RT(NNRTI)/IN 双靶点抑制剂 药效模型 虚拟筛选
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虚拟筛选技术与新药开发 被引量:6
17
作者 吴可柱 李昆 李爱秀 《武警医学院学报》 CAS 2011年第5期415-419,共5页
计算机模拟与化学合成、生物测试的结合构成了后基因组时代新药研究的新策略。从已有的化合物,包括合成化合物和天然产物中寻找药物或先导化合物,是药物发现的一个重要途径[1]。
关键词 虚拟筛选 分子对接 药效 定量构效关系
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吡唑啉嘧啶类IL-2诱导T细胞激酶抑制剂的三维定量构效关系研究和虚拟筛选 被引量:1
18
作者 刘桦 蒲铃铃 +2 位作者 杨菁 宋海星 梁桂兆 《化学研究与应用》 CAS CSCD 北大核心 2018年第8期1318-1327,共10页
为获取结构新颖、高活性的Itk抑制剂,采用Co MFA和Co MSIA两种方法对39个吡唑啉嘧啶类Itk抑制剂进行三维定量构效关系研究,新建模型的交叉验证系数分别为q2=0.771和q2=0.759,拟合验证系数分别为r2=0.948和r2=0.913,结果表明模型具有良... 为获取结构新颖、高活性的Itk抑制剂,采用Co MFA和Co MSIA两种方法对39个吡唑啉嘧啶类Itk抑制剂进行三维定量构效关系研究,新建模型的交叉验证系数分别为q2=0.771和q2=0.759,拟合验证系数分别为r2=0.948和r2=0.913,结果表明模型具有良好的可信度和预测能力。运用药效团模型虚拟筛选、分子对接和3D-QSAR模型的分子活性预测等方法进行虚拟筛选,最终获得7个高活性的新抑制剂化合物。Surflexdock分析显示新抑制剂与Itk靶点有较强的的氢键作用。各研究结果表明,此定量构效关系研究和虚拟筛选方法可有效地用于吡唑啉嘧啶类Itk抑制剂的分子设计,为Itk靶向药物的研发及合成提供参考。 展开更多
关键词 Itk抑制剂 三维定量构效关系 虚拟筛选 药效模型
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整合药效团的分子对接方法研究 被引量:2
19
作者 董光 邓学娟 《计算机应用与软件》 CSCD 2011年第10期178-179,186,共3页
通过对计算机药物虚拟筛选技术、Dock评分函数体系和PocketV.2评分方法的分析,研究Dock评分函数体系及其源代码、PocketV.2评分方法及其源代码,提出基于药效团的计算机药物虚拟筛选方法。利用模拟配体与受体真实相互作用的分子间距离及... 通过对计算机药物虚拟筛选技术、Dock评分函数体系和PocketV.2评分方法的分析,研究Dock评分函数体系及其源代码、PocketV.2评分方法及其源代码,提出基于药效团的计算机药物虚拟筛选方法。利用模拟配体与受体真实相互作用的分子间距离及性质的点模式匹配算法,实现了基于药效团的计算机药物虚拟筛选。在超性能计算集群环境下运行,并对该算法进行了测试,结果表明具有较强的可靠性和较高的准确性。 展开更多
关键词 虚拟筛选 药效 PocketV.2 DOCK
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新型Mer酪氨酸激酶抑制剂核心骨架的虚拟筛选 被引量:1
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作者 王晓锋 谢蓝 曾平 《国际药学研究杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第3期365-369,共5页
目的发现一系列新型选择性Mer酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的母核结构,并依据其设计化合物。方法分别利用3个已发表的Mer TK及配体(化合物1、2和3)的复合晶体结构(PDB code:3TCP,4MHA和4M3Q),由ZINCPharmer来产生只包含配体核心区域的药效团模... 目的发现一系列新型选择性Mer酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的母核结构,并依据其设计化合物。方法分别利用3个已发表的Mer TK及配体(化合物1、2和3)的复合晶体结构(PDB code:3TCP,4MHA和4M3Q),由ZINCPharmer来产生只包含配体核心区域的药效团模型,并对ZINC化合物库进行筛选。筛选结果经过分析、归类,得到新型母核结构,据其设计化合物,并利用分子对接技术对设计化合物进行初步评价。结果药效团筛选得到含有16 253个化合物的数据集,归类为12种核心结构,它们可以和关键氨基酸形成相互作用的原子或基团。其中,化合物12将疏水脂肪链含于芳环中,结构变化较大,依据其设计了化合物16a^16d,分子对接发现16c评分最高,可作为进一步理性设计的基础。结论本研究通过基于药效团模型的虚拟筛选方法,发现了一系列选择性Mer TKI母核结构的替代物,它们保持了选择性抑制剂与靶点的关键作用,可应用于新化合物的设计中。同时,此方法也可用于其他靶标药物的发现中。 展开更多
关键词 Mer酪氨酸激酶抑制剂 急性淋巴细胞白血病 药效 虚拟筛选
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