表观遗传药理学与药物反应个体差异

随着遗传药理学和药物基因组学的不断发展,人们逐渐发现药物反应的个体差异不能够完全用基因的遗传多态性来解释。表观遗传药理学应运而生,从表观遗传学的角度来研究遗传因素与药物治疗的关系。许多药物代谢酶、转运体、转录因子、药物靶点以及核受体的编码基因均受到表观遗传学因素的调控,为临床上药物反应产生个体差异以及化疗耐药等提供了新的解释。本综述总结了近年来表观遗传药理学领域的最新进展。

痛觉敏感性与阿片镇痛个体差异—药物基因组学的双生子研究

阿片类药物是治疗中重度疼痛的主要药物，然而，它并不是最理想的药物，原因之一在于临床上阿片类镇痛药的安全有效用量存在很大的个体差异。目前，阿片类药物个体差异的机制尚不清楚，可能由多方面的原因参与（比如基因或环境因素等）。本研究使用药物基因组学的双生子研究方法，研究基因与环境因素对痛觉敏感性及阿片镇痛的个体差异的影响。本次试验包括81对单卵双生子和3l对双卵双生子，他们共同完成由计算机控制的I类阿片受体激动剂——阿芬太尼注射的单一场合、随机、双盲、安慰剂对照研究。

药物作用的遗传差异

目的:临床上药物遗传对药物的个体差异起着十分重要的作用。方法:查阅近几年文献。结果:药物Ⅰ相和Ⅱ相代谢中不乏存在遗传引起药物个体差异的现象,如细胞色素 P450 酶的遗传多态性使同样药物、同样剂量的治疗对不同个体产生不同药物反应,因而了解其机理并开发出临床上可行的检测方法有利于临床实行个体化治疗。结论:随着人类基因组工程的进展,遗传基因编码的药物代谢酶、转运蛋白、药物受体等会逐步了解,使临床医生对每个患者能选择更为合适的药物、更为合适的剂量治疗疾病。

帕金森病药物治疗的遗传药理学研究进展

帕金森病是中老龄人中常见的神经退行性疾病,主要以拟多巴胺类药物治疗为主,但药物反应个体差异较大。与多巴胺代谢相关基因的遗传变异是导致药物反应个体差异的重要原因之一。目前国内研究主要集中在遗传多态性与帕金森病易感性之间的关系方面,而对帕金森病治疗的遗传药理学研究相对较少。该文对多巴胺转运体、多巴胺代谢酶和作用的受体等相关基因的遗传多态性与帕金森病治疗反应个体差异相关性方面的研究进行了一个较为全面的阐述。

高个体差异药物的生物等效性和生物类似性评价(英文)

对于具有较高受试者个体间差异的药物进行生物等效性(BE)和生物类似性评价时,使用通常的双单侧检验(TOST)法既十分困难,甚至也不可能;除非不考虑伦理规范,而进行大样本的人体试验。因此,美国食品药品管理局(FDA)和欧盟药品管理局(EMA)等监管机构对高个体差异药品的生物等效性评价分别颁布了替代方法。这2个监管机构的替代方法依据相同的原理,但是关键细节略有不同。FDA建议当受试者个体间差异超过30%时,使用"标化均值生物等效性"(scaled-average BE,SABE)评价;该方式使用已有计算机软件通过线性转换来计算等效性的95%上限;并要求采用第2级标准评价:两产品间相关参数的几何均值之比的点评估(point estimate)在0.80到1.25之间。而EMA则建议采用"带扩展限度的平均生物等效性"(average BE with expanding limits,ABEL)进行高个体差异药品的评价;该方式与SABE方式相关,但可以使用简单的双单侧检验方法进行评估;EMA也要求采用相同的第,2级标准评价,且要求这2个标准仅适用于受试者个体间差异不超过50%的情形。这2个机构采用了不同的监管常数(等效性评价指标)。FDA建议的计算指标会使生物等效限不连续,且所需样本量大,并且在CV=30%附近有很高的I型误差。而EMA的评价指标不会产生这种不连续性,I型误差也很低。总之,EMA的评价方法更好。

临床药师在结核科开展药学服务的实践与体会

结核病需长期使用抗痨药物治疗，使用抗痨药物个体差异大，对于合并高龄、耐药、糖尿病及免疫损害等高危因素患者不良反应多，给临床治疗中药物的选择带来一定困难。因此，熟悉结核科常用药物的药动学、药效学，根据不用患者具体情况开展正确、有效的药学服务显得十分重要。本院作为市级传染病专科医院，临床药师从2006年开始参与了结核科的药物治疗工作，一方面向临床医生学习，另一方面发挥自己的药学特长积极参与临床用药方案的制定。现将近年来临床药师参与结核科用药方案中的典型病例及体会报告如下。

基因组医学时代的临床药学发展契机

药物反应性个体差异普遍存在,患者的遗传特征是导致药物反应性个体差异的决定性因素。药物基因组学从药物代谢和效应基因变异角度阐明药物反应性个体差异的机制,并基于此指导临床根据患者的基因型信息选择药物的种类和最佳剂量,以实现更安全、更有效地用药。药物基因组学理论指导下的个体化药物治疗或个体化医学已成功地转化为临床实践,极大地推动了疾病防治中医学模式的革新。尽管个体化药物治疗临床实践仍面临多种挑战,但其在改善疾病预后、提升用药安全性方面的优势依然凸显。临床药学通过参与制定和优化药物治疗方案,进行药物不良反应监测和治疗药物监测等方式参与临床治疗与决策,从而促进临床合理用药。药物基因组学为临床药学服务提供了一个全新的“抓手”,是联系临床药理学服务和临床药学服务的纽带,同时也为临床药学学科高质量发展注入了新的活力并指明方向。临床药师已经成为临床多学科团队中不可或缺的力量,越来越多的临床药师参与了临床药物基因组学实践,成为临床一线最早接受、掌握和传播药物基因组学知识的人才队伍,共同致力于精准临床药学的发展。药物基因组和个体化医学的推广和服务将给临床药学服务带来前所未有的机遇。

药品可互换性评价的新标化转换准则(英文)

本文对仿制药的生物等效性和相似性评价的现有准则进行了综述。这些准则包括平均生物等效性、总群体生物等效性和个体生物等效性(IBE),以及近期提出的关于高个体差异药品的"标化转换均值生物等效性(SABE)"等。除此之外,随着对个体生物等效性(IBE)的扩展和标化转换均值生物等效性(SABE)评价法的建立,本文也提出了药品可互换性的新的评价准则。本文采用数值型研究对该新准则的应用进行了论证。该评价准则除用于仿制药品的可互换性评价外,也可用于评价生物类似制品可互换性评价。