基于药动-药效模型预测总体参数不确定性对临床试验效能的影响——药物临床研究的计算机模拟

传统的药物临床研究方案设计大多依赖于经验,缺乏统计学等方面的客观评价,我们提出一种方法,分析参数不确定性对药物临床研究的计算机模拟(Clinical trail simulation,CTS)中效能预测质量的影响及其重要性的评估,为方案的制定提供更为科学和客观的依据。论文基于药动-药效(pharmacokinetics-pharmacodynamics,PK-PD)模型,运用CTS技术,分别给出了仿真模型、处理效应模型和给定PK-PD的临床试验效能模型的建立方法及原理,并讨论了模型的不确定性。对仿真结果,采用方差分析的敏感度分析法并结合η2统计,探讨模型参数的不确定性对CTS模拟结果的影响。经实例仿真,得到相应效能预测值的标准差和其第五百分位数。通过分析计算得到的敏感指数,反映了输入参数的重要性与不重要性,简单直观地表示了参数不确定性对预测结果影响的大小。经仿真试验证明:该方法在一定程度上是有用并且有效的,可为临床试验方案的制定提供科学和客观的依据。

计算机模拟系统在牵张成骨技术中应用的临床研究

目的对正颌外科计算机模拟系统在牵张成骨技术应用中的预测准确性及其临床意义和价值进行评价和分析。方法对临床30例行牵张成骨术的牙颌面畸形患者应用正颌外科计算机辅助模拟系统(computer-assisted simulation system for orthognathic surgery,CASSOS)进行术前诊断,模拟手术和面像预测,并与术后实际效果进行比较。结果模拟预测与实际结果比较,除单侧牵张成骨比较时Pog-NB差异存在统计学意义外,其余测量参数差异无统计学意义。结论正颌外科计算机模拟预测系统CASSOS能够较为准确的预测下颌单双侧和上颌牵张成骨术后治疗效果,但是对单侧牵张成骨术后下颌颏部的预测仍有差距。

药物非临床研究常规检测指标与计算机系统直连

药物非临床研究中常用检验检测数据与计算机系统无缝直连,对研究资料的保真性,不易更改性,减轻工作量,资料存储都显示出其计算机信息系统的优越性。

计算机信息系统应用与药物非临床研究(GLP)

信息技术应用在管理过程中,充分体现了GLP管理思想,保证产生的研究资料全息性,真实、完整、可靠,不易消除,可追朔性和多重关联性,有足够的证据来证明药物非临床研究过程和研究资料的证据价值,也可独立进行资料的证据性校验,收到了事半功倍的效果,比传统的管理方法具有优越性。

PAMAM树状大分子的合成及其计算机模拟

目的 利用分子模拟确定G3、G4和G5PAMAM树状大分子精确的3D结构。方法 在SGI Octane2计算机工作站下,用Insight II 2000软件模拟了真空条件下树状大分子的空间结构。结果 G3 到G5PAMAM树状大分子结构从开放、不对称结构向闭合、对称结构转变,因此,G5PAMAM树状大分子内部有空腔外部有氨基活性官能团。结论 计算机模拟研究表明:G5PAMAM树状大分子是一类具有空间三维结构且高度有序的球状高分子化合物,其内部空腔和外表面官能团为结合大量和不同种类的药物分子提供了可能。

美国计划运用计算机模拟推动HIV药物研发

据医学空间网3月17日报道，计算机既是科技发展的成果，同时也是促进科技发展的驱动力。计算机模拟技术广泛应用于科学研究中，并将起到越来越重要的作用。

耐多药肺结核临床治愈患者CT随访转归征象的研究

目的评价耐多药肺结核(MDR-PTB)患者临床治愈后CT随访转归征象的情况。方法回顾性分析2012年3月至2018年3月深圳市第三人民医院通过细菌学确诊的MDR-PTB临床治愈并随访2年无复发的患者,共计42例。其中初治患者18例(初治组),复治患者24例(复治组),分别对停药时、停药12个月时、停药24个月时患者的肺部CT征象转归情况进行分析。结果42例患者在停药时、停药12个月时和停药24个月时,肺结核活动性征象的检出率分别为57.1%(24/42)、42.9%(18/42)和31.0%(13/42),稳定性征象的检出率分别为69.0%(29/42)、81.0%(34/42)和83.3%(35/42),不确定性征象的检出率均为40.5%(17/42)。在停药时,初治组与复治组活动性征象检出率分别为33.3%(6/18)和75.0%(18/24),稳定性征象检出率分别为50.0%(9/18)和83.3%(20/24),差异均有统计学意义(χ~2=7.292,P=0.007;χ~2=5.347,P=0.021);停药12个月时,两组患者活动性征象检出率分别为27.8%(5/18)和54.2%(13/24),稳定性征象检出率分别为83.3%(15/18)和79.2%(19/24),差异均无统计学意义(χ~2=2.925,P=0.087;χ~2=0.116,P=1.000);停药24个月时,两组患者活动性征象检出率分别为22.2%(4/18)和37.5%(9/24),稳定性征象检出率分别为88.9%(16/18)和79.2%(19/24),差异均无统计学意义(χ~2=1.123,P=0.289;χ~2=0.700,P=0.679)。在停药时、停药12个月时和停药24个月时,不确定性征象在初治组的检出率均为16.7%(3/18),在复治组的检出率均为58.3%(14/24),两组比较差异均有统计学意义(χ~2值均为7.412,P值均为0.006)。结论MDR-PTB患者达到临床治愈停药标准后,CT表现以损伤延迟修复为主要表现;与初治MDR-PTB患者比较,复治MDR-PTB患者肺部CT扫描显示出更多不确定征象。

BCL-2家族及BH3模拟物在结直肠癌治疗中的研究进展

结直肠癌是在结直肠组织中形成的一种恶性肿瘤,目前是全世界第三常见的癌症,也是癌症相关死亡的主要原因之一。目前,手术和化疗是结直肠癌的两种主要治疗方案,治疗方案的选择取决于肿瘤分期和瘤体具体位置以及患者的个体特征。据报道几乎所有接受化疗的结直肠癌患者都会产生耐药性,这限制了抗癌药物的治疗效果,最终导致化疗失败。目前有大量临床前研究表明,BH3模拟物可诱导凋亡并使耐药的结直肠肿瘤细胞对抗癌药物敏感,但目前尚无临床研究证实,需要大量实验验证。

新型抗生素PMX-30063在加拿大获得Ⅰ期临床研究许可

PolyMedix（一家研发治疗感染性疾病和急性心血管疾病仿生药物的新兴生物技术公司）递交的防御素模拟抗生素——PMX-30063的临床试验申请（CTA）已经获得加拿大健康署的批准，被允许在加拿大进行人类临床研究。作为一类全新抗生素药物的代表，PMX-30063是被批准进入人类临床试验的第一个全身用防御素模拟化合物。

计算药物开发推动制药业进入高速路

多年来，人们开发一种新药不是靠推测就是碰运气，但随着计算机的应用，人们能通过计算机模拟来发现新的药物标靶。过去要花十年时间十几亿美元来论证的药物，利用模型模拟，不仅能大大缩短时间，而且能节省大量成本。计算药物开发（Computationaldrugdiscovery）已逐渐成为学术研究中心和制药业的一个热门话题。美国得克萨斯大学（UT）奥斯汀分校计算机科学教授、国家卫生研究院研究小组主席钱德拉吉特·巴加伊20年前就进入了这一领域，他经常和制药业的人谈起该领域的变化。

竹叶黄酮的心脑血管药理活性研究

介绍了作者在竹叶黄酮(EOB—f)与心脑血管药理相关的研究进展。1)动物模型研究表明，EOB—f能显著降低血清中甘油三酯(TG)的含量，显著升高血清中高密度脂蛋白胆固醇(HDL—c)的含量，降低动脉硬化危险；2)高脂血症的临床观察表明，EOB-f能显著降低患者血清中TG含量，显著提高血清中HDL—C含量，均优于银杏黄酮对照组，且无毒副作用；3)体外模拟体系的试验表明，EOB—f2能显著抑制由AAPH诱导的脂质体过氧化，防止Cu^++中介的人类血清LDL—C的氧化；4)最新的药理研究表明，EOB—f能有效扩张冠脉血管，增加冠脉流量；明显改善心肌缺血及缩小心梗范围；降低血小板聚集，有效抑制凝血过程；对脑缺血有一定的保护作用。提示竹叶黄酮具有作为防治心脑血管疾病的天然药物和功能性食品开发的巨大潜力。

蛋白质组学技术在新药研究中的应用

由双向电泳、质谱、计算机图像数据处理组成的蛋白质组学的技术体系具有高通量、高分辨率和高重复性的特点，能对微量样品进行全面自动定量分析．并在药物作用靶标、安全性评价、耐药性机制、疾病动物模型研制和中医药现代化等方面有新颖而重要的应用。蛋白质组学技术将在药物研究和开发中带来根本性的变革，我国应尽快将蛋白质组技术用于药物研究中。

模拟产生具有相关关系的终点指标数据及R软件实现

肿瘤药物疗效的金标准评价指标为总生存期(overall survival,OS),但是应用该指标作为"最终"临床研究终点会使整个研发周期延长、研发成本提高。实际工作中,常常考虑应用有效的短期替代终点代替总生存期作为肿瘤药物疗效评价的"最终"临床研究终点。常见肿瘤临床试验替代终点包括肿瘤大小,无进展生存期(progression-free survival,PFS),至疾病进展生存期(time-to progression,TTP)及无病生存期(disease-free survival,DFS)等[1-2]。

消化不良：理气复胃口服液治疗功能性消化不良Ⅱ期临床试验

60例功能性消化不良（FD）：采用双盲双模拟法，选择FD病人30例为治疗组，予理气复胃口服液（四川正大药物研究所提供）加莫沙比利模拟片治疗：30例为对照组，予莫沙必利片加理气复胃口服液模拟液治疗。结果：治疗组总有效率为97％对照组为96％（P〉0．05）；

GLP机构计算机化系统验证的生命周期及考虑要点

GLP机构中使用的计算机化系统必须符合良好实验室规范的要求,为确保实验数据真实、安全、可靠,不但要对计算机化系统验证开展生命周期管理,而且要对系统生命周期活动中涉及的人员的资质、职责和培训提出要求,确保从计算机化系统的概念、需求、设计、开发、发布、操作使用及维护,直至系统退役及存档的所有活动均符合GLP要求。简要介绍计算机化系统验证生命周期的概念、内容及主要任务,计算机化系统验证生命周期各阶段的需求及特殊的考虑要点,以期为我国GLP机构的计算机化系统开发、验证提供一定参考,进一步提高计算机化系统的使用效率,确保数据的准确性和可靠性,以加快我国GLP机构临床前药物安全性评价数据的国际认可。

药物临床试验质量管理模式的建立及实施效果

药物临床试验研究的质量管理是一个系统工程,面对问题很多。如何抓住其内在的规律,遵循国际公认的药物临床试验质量管理规范(GoodClinicalPractice,简称GCP),建立一套完整的管理模式,获得高水平的临床试验结果是我们工作的目标。天津医科大学附属肿瘤医院6年来通过构建研究机构、制定管理条例、规范工作流程和标准化操作规程、建立计算机信息系统、强化科技人员的业务培训等,促进了药品临床研究整体水平的提高,学术地位不断提升,工作步入良性循环的轨道。实践证明该管理体系行之有效,有推广意义。

加替沙星治疗急性细菌性呼吸道和泌尿道感染的有效性与安全性评价

目的评价国产加替沙星治疗急性细菌性呼吸道和泌尿道感染的有效性与安全性.方法采用随机、双盲双模拟、平行对照研究,用加替沙星(治疗组)与左氧沙星(对照组)(均为每次200 mg口服,每12 h给药1次,疗程5～14 d)治疗急性细菌性呼吸道和泌尿道感染.实际入组51例,揭盲后显示,治疗组25例,对照组26例.结果加替沙星和左氧沙星治疗急性细菌性呼吸道和泌尿道感染临床有效率分别为100%(25/25)和96.2%(25/26),2组细菌清除率分别为94.4%(17/18)和89.5%(17/19),不良反应发生率分别为0与3.8%,上述结果经2组间比较差异无统计学意义.结论加替沙星对临床常见的敏感细菌引起的呼吸道、泌尿道感染是安全、有效的抗菌药物.

心房颤动动物模型

动物模型可模拟机体的疾病状态 ,使研究者得以明确疾病的病理生理学机制。心房颤动 (房颤 )困扰了临床医生和基础研究者数十年。房颤动物模型的发展将极大有助于对房颤机制的研究。作者简述了几种房颤动物模型 ,这些模型可用来研究房颤发生和维持的机制 。

光学医学应用

R445.7 2001010744医用红外热像仪在乳腺疾病普查中的应用研究=Application study of diagnosis of breast-diseasewith medical infrared imaging systems[刊,中]/杨景发,徐景智,赵庆勋,葛大勇(河北大学物理系.河北,保定(071002))∥激光与红外.-2000,30(1).-42-44对医用红外热像仪在医学上应用的物理基础、乳腺疾病普查中热图的拍摄方法、乳腺热图的分类、以及分析乳腺热图与临床诊断关系的一般原则问题进行了讨论。参5(李瑞琴)