中美欧药品监管机构去中心化临床试验指导原则比较研究

近年来,去中心化临床试验(DCT)受到了医药领域业内人士的广泛关注,并得到越来越多的应用。为了规范DCT的应用,中美欧药品监管机构均出台了相应的指导原则和建议文件。本文对比研究了相关指导原则和建议文件,总结了中美欧药品监管机构对DCT各元素的关注重点,分析了中美欧监管规定的异同,以期为我国开展高质量DCT提供借鉴。

抗菌药物临床试验技术指导原则起草背景及有关情况说明

本文主要阐述了抗菌药物临床试验技术指导原则重新撰写的原因、撰写程序、撰写中参考的文献资料及撰写中所关注的有关问题。

人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则(试行)

一、概述人乳头瘤病毒(HPV)属于乳头瘤病毒科,为嗜上皮组织的无包膜双链环状DNA病毒,主要通过性行为或密切接触传播。根据致癌潜力分为高危型和低危型。高危型持续感染(PI)可引起子宫颈、肛门、外阴、阴道及头颈等部位的癌前病变或癌症,包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68型;低危型主要引起肛门-生殖器疣(尖锐湿疣)和复发性乳头瘤等良性病变,包括HPV6/11型等。绝大多数HPV感染为无症状的一过性感染,组织学表现为子宫颈低级别鳞状上皮内病变(LSIL)或低级别外阴、阴道或肛门上皮内病变;仅少数持续感染发展为癌前病变甚至癌症。

重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则(七)

六、质量研究与质量标准1.质量研究rAAV载体类产品的质量研究应根据产品的设计、作用机制和生产工艺等方面确定,一般包括(但不限于):鉴别、结构分析、一般理化特性、含量、纯度、生物学活性、杂质、污染物检测等。研究样品应具有代表性,如工艺相近或相同的非临床研究用样品、临床试验用药品等。质量研究信息应完整,包括分析方法原理介绍、研究样品、试验条件和基本步骤、数据处理和结果分析等,分析方法应能满足预期用途。

重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则(九)

八、包装与密封容器系统提供与样品接触的包装材料的选择依据和相关信息,包括供应商、包材组成、包装材质、质量标准、供应商提供的相容性研究等。开展相关的研究或评估,初步分析说明包材的适用性、密封性和相容性符合临床试验用药品的使用要求。部分产品内包材,如环烯烃聚合物(cyclic olefin polymer)类包材等,可能具有一定的透气性,建议关注储存期间二氧化碳等气体的渗透风险,充分评估包装材料的适用性和风险控制策略。

重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则(八)

3.分析方法.申报临床试验时,需提供质量控制相关的分析方法信息,包括方法学原理、分析仪器、试剂耗材、主要操作步骤、数据处理、结果分析和结果判断等。对质量控制相关的分析方法进行确认研究。由于部分产品相关杂质,如空壳病毒、部分包装病毒等理化特性与目标产物较为接近,分离和定量分析相对困难,建议选择分离度好、性能稳定的分析方法用于质量控制。可复制型AAV作为rAAV载体类产品中与安全性相关的重要控制项目,应建立敏感、适用的分析方法。分析方法中靶细胞的传代方式、培养条件,以及辅助病毒的类型和用量应有利于可复制型AAV的复制和检出,检测靶点的选择需充分考虑可复制型AAV产生的方式和类型。鉴于不同衣壳类型的AAV对细胞的感染特性可能存在差异,方法建立需关注检定用细胞、辅助病毒、对照设立的适用性。一般认为,相同血清型或衣壳类型的阳性对照病毒可能在感染特性方面更具有代表性。

重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则(四)

四、生产用物料生产用物料是指产品生产过程中所使用的生物或化学材料,包括起始原材料(如生产/包装用细胞、包装用质粒、包装用病毒等)、生产过程使用或添加的物料(如培养基及其添加成分、核酸酶、纯化填料、缓冲盐、转染试剂等)、辅料,以及生产用耗材(如细胞培养袋、滤膜、深层滤器、储液袋、传输管路、暂存容器等)等。

重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则(二)

二、适用范围本指导原则中的rAAV载体是指基于腺相关病毒的结构和理化特性,经设计和重组改造所形成的用于携带外源目的基因(或核酸片段)的病毒载体。本指导原则主要针对应用于体内基因治疗的rAAV载体类产品在申报临床试验时应完成和提交的药学研究信息提出建议。

人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则(试行)

一、概述人乳头瘤病毒(HPV)属于乳头瘤病毒科,为嗜上皮组织的无包膜双链环状DNA病毒,主要通过性行为或密切接触传播。根据致癌潜力分为高危型和低危型。高危型持续感染(PI)可引起子宫颈、肛门、外阴、阴道及头颈等部位的癌前病变或癌症,包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68型;低危型主要引起肛门-生殖器疣(尖锐湿疣)和复发性乳头瘤等良性病变,包括HPV6/11型等。绝大多数HPV感染为无症状的一过性感染,组织学表现为子宫颈低级别鳞状上皮内病变(LSIL)或低级别外阴、阴道或肛门上皮内病变;仅少数持续感染发展为癌前病变甚至癌症。

重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则(一)

一、前言体内基因治疗产品一般选用适当的载体或转染方式将外源基因(或基因编辑工具)导入人体,通过替代、补偿、阻断、修正特定基因以达到治疗疾病的目的。重组腺相关病毒(recombinant adeno-associated virus,rAAV)载体因其理化性质稳定、致病性弱、整合风险低、外源基因表达持久等结构和生物学方面的优势,已成为体内基因治疗领域研究、应用最为广泛的载体之一。

重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则(六)

五、生产工艺通过前期的工艺开发和临床试验用药品的制备,应能建立并初步证明生产工艺的合理性和可重复性,拟定工艺应能稳定生产出符合预期质量的临床试验用药品。申报资料须明确临床试验用药品的生产厂和检验厂,提供基本的生产工艺信息,包括生产规模、工艺流程、具体的工艺参数、过程中控制信息、批次定义等。工艺开发信息应能支持临床试验用药品生产工艺设定的合理性,如质粒瞬转工艺中质粒的用量和配比、杆状病毒感染工艺中的病毒用量和比例、病毒收获条件、纯化工艺条件、制剂处方筛选等。

免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)(二)一般原则——申报临床试验阶段

按照药品研发和申报的免疫细胞治疗产品应符合《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)等相关法律法规的要求。免疫细胞治疗产品的生产过程应当符合《药品生产质量管理规范》(简称GMP)的基本原则和相关要求。生物安全性方面,应符合国家相关法律法规要求。人体组织、细胞、基因的来源和处理应符合国家人类遗传资源管理的相关法律法规要求。

重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则(三)

三、一般原则临床试验申报阶段,rAAV载体类产品可参考《中国药典》的相关要求(尤其是“人用基因治疗制品总论”的要求),结合申报阶段的特点,制定合理的药学研究计划和质量控制策略。临床试验用药品应按照“《药品生产质量管理规范(2010年修订)》临床试验用药品附录”(2022年第43号)的相关要求进行生产。临床试验用药品的研发、生产、使用和废弃处理应符合生物安全相关法律法规的要求。

重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则(五)

2.其他生产用物料除起始原材料外,需提供所有其他生产使用的原材料和辅料的来源、生物源性组分、质量标准、使用阶段等信息,并提供相关的证明文件。原材料和辅料的质量控制可参照《中国药典》通则“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”的相关要求,质控策略应与其风险相符。如有可能,应尽量避免使用动物源或人源性原材料。如需使用,需提供相关的必要性和合理性说明,并制定相应的风险控制措施。不得使用β内酰胺类抗生素、链霉素,以及其他如溴乙锭等有毒有害试剂,尽量减少或避免使用对环境或人体具有潜在不利影响的试剂,如Triton X-100等。

儿科人群药物临床试验技术指导原则

（2016年3月1日发布）1概述儿童不是成人的缩影。儿科人群的脏器结构和生理功能与成人不同,即使在儿科人群的不同年龄段,其躯体和心理特征也存在一定差异,难以利用成人临床试验数据证明儿科人群用药的安全性和有效性.

治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则

药物临床试验是药物研发中的一个重要环节,是一个目的性和逻辑性极强,并渐次推进的探索循证过程。本文就治疗阿尔茨海默病药物临床试验设计、实施和评价提供指导,供我国新药临床试验评价参考。

《儿科人群药物临床试验技术指导原则》发布

3月7日,CFDA发布了《儿科人群药物临床试验技术指导原则》,该原则从伦理学考虑、数据和安全监察、受试者年龄分层、启动临床试验时间点及设计、儿科剂型选择、儿科罕见病床试验等方面做了详细的指导,阐述了开展儿科人群药物临床试验的特殊关注,说明了新研究方法的应用,提出了从成人数据向儿科人群数据外推的原则和要求。本指导原则适用于我国研发用于儿科人群新药（包括已上市药物增加儿科适应证）的临床试验。

我国临床试验生物统计学指导原则与国际ICH E9比较研究

目的通过对比《ICH Harmonised Tripartite Guideline Statistical Principles Clinical Trails E9》与《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》的差别,为后者的修订提供参考。方法以ICH E9为基础,逐个条目对比两指导原则差别,并分析对国内指导原则的修改方向及必要性。结果两指导原则在总体上对于临床试验中的统计学问题处理意见相同,在细节上,ICH E9中描述的内容更为全面和具体,国内指导原则应有所借鉴。结论国内指导原则的修订中,可考虑参照ICH E9充实内容,从而提高其对实际操作的指导意义;充分强调在方案制订过程中对统计学问题的考虑;增加独立数据监查委员会、动态随机化等内容,促进国内临床试验水平与国际接轨。

美国FDA关于预防或治疗绝经后骨质疏松症药物临床指导原则(译文)

近年来，国内外有许多防治骨质疏松症的药物被开发研究，但目前国内尚无关于此类药物临床研究的指导原则，本文介绍了美国ＦＤＡ关于预防或治疗绝经后骨质疏松症药物临床指导原则，以期为国内骨质疏松症药物的临床研究提供借鉴。该文从骨质疏松症的定义、临床分类入手，对骨质疏松症作了简单的介绍，然后介绍了Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床必要的研究方案和内容，规定了不同研究的观察时间和有效性判断，特别规定了各种类型骨密度测量和其他疗效指标和骨折有效性判断的要求，对此类药物的研究设计、统计资料分析和安全性判断也作了规定。

《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则(2021年版)》要点解读

β-内酰胺类抗生素是一类具有重要临床价值且应用广泛的抗菌药物。该类药物的规范皮试问题一直备受临床关注与不断讨论,对于皮肤试验的临床意义、适应症、皮试方法和结果解读仍存在较多分歧。现通过对2021年国家卫生健康委颁布的《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则》要点并结合相关进展进行解读,以便让更多医务工作者关注并加强对相关知识的学习,规范β内酰胺类抗菌药物皮试临床实践,以保障患者安全,促进抗菌药物的合理应用。