基于深度学习理论的药物先导化合物自主感知及优化策略研究

新药研发产业链具有高度密集的可用数据集,深度学习理论具有强大的密集数据集隐性特征自感知属性,为人工智能在新药研发领域的应用提供先天优势。先导化合物(Lead Compound,LC)是现代新药研究的出发点,先导化合物的发现及结构优化策略具有显著的大数据挖掘特征,利用具有强大感知能力的深度学习理论构建药物先导化合物自主感知及优化策略模型,实现具有某种生物活性和特定化学结构的先导化合物自主感知及优化策略生成,具有显著的经济及社会效益。在深度调研基于人工智能和大数据的精准药物设计技术在国内外的最新研究现状的基础上,从拟解决的关键问题、研究方法、技术路线等方面开展基于深度学习理论的药物先导化合物自主感知及优化策略研究,为人工智能药物研发领域提供系统性研究案例。

生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用

先导化合物的优化是新药研究和开发的重要环节。由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型,往往由于在药理、药效学、药代动力学等方面的缺点或不足而不能直接用于临床。因此,需要对先导化合物进行进一步化学结构改造或修饰,以期优化上述特性。“生物电子等排取代(bioisostericreplacement)”即为对先导化合物进行合理优化的有效策略之一。本文简要综述了生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用。

从化合物库中发现药物先导化合物

目的 介绍通过筛选化合物库发现药物先导化合物的方法。方法 根据近几年国内外相关文章进行分析、汇总、综述。结果 从化合物库中发现药物先导化合物的方法包括大范围多品种的随机筛选、主题库的筛选、定向筛选和运用数据库的三维分子模型筛选。结论 运用这些方法 ,成功地从化合物库中发现了很多有发展前景的先导化合物 ,有些已进入临床试验阶段 ,大大加快了研制新药的速度。

天然产物在新药发现中的地位与机会(Ⅲ)——有机合成化学扩大了天然产物作为药物先导化合物的可能性

工业和学术界许多项目都是基于天然产物，或者是被设计成类似于天然产物的化合物。人们通过三种方法超越天然产物：一是通过组合化学技术，围绕天然产物骨架构建化合物；二是通过定向多样性合成路线，合成天然产物类似物；三是根据各种可用于即定目标分子合成的途径，创造天然产物新衍生物。

变构药物先导化合物——从偶然发现到合理设计

变构效应(allosteric effect)是一种精确调节生物大分子功能的机制,指大部分为蛋白质的生物大分子在远离底物位点或功能位点的其他区域存在变构位点,这些位点通过传递配体结合等作用来造成大分子活性改变的过程。从20世纪初对血红蛋白的玻尔效应研究开始,到上世纪60年代由Monod和Jacob教授首次提出变构效应这一概念.

《自然》报道张海涛研究员团队药物靶标AT2R结构研究成果

2017年4月5日，《自然》（Nature）在线发表了浙江大学药学院张海涛研究员团队题为《血管紧张素Ⅱ受体的选择性和多样性的结构基础》（structural basis for selectivity and diversity in angiotensin Ⅱ receptors）的论文（http：／／www．nature．com／nature／joumal／vaop／ncurrent／full／nature22035．html）。该研究应用最新的自由电子激光技术（XFEL）和同步辐射，首次解析了AT2R与两种药物先导化合物的复合物晶体三维结构，其中一种是AT2R选择性配体，另一种是AT1R／AT2R双靶点配体，并通过一系列构效关系研究、分子对接、分子动力学和突变实验，系统阐明了不同亚型血管紧张素Ⅱ受体的配体选择性和功能多样性的结构基础，从而为基于结构的AT1R／AT2R靶向药物研究提供了关键信息。

我国创新微生物药物研发获重大进展

过去5年中国创新微生物药物筛选与发现研究获进展,目前已拥有12万株,40万份的药用微生物菌株和20万个微生物发酵提取品,微生物产物高通量筛选模型150多个,获得了一批微生物药物先导化合物或候选物,为创新微生物药物研发奠定了良好基础。

中国创新微生物药物研发获进展

过去5年中国创新微生物药物筛选与发现研究获进展,目前已拥有12万株,40万份的药用微生物菌株和20万个微生物发酵提取品,微生物产物高通量筛选模型150多个,获得了一批微生物药物先导化合物或候选物,为创新微生物药物研发奠定了良好基础。中国医学科学院医药生物技术研究所所长蒋建东今天披透露这一信息时称,中国是拥有生物多样性最多的国家,

组合化学、分子库与新药研究

组合化学是进入９０年代以来寻找及优化新药先导化合物的主要研究方法，其特点是改变了传统的逐一合成、逐一纯化、逐一筛选的模式，而是以合成和筛选化学库的形式完成寻找及优化药物先导化合物，极大地加快了药物先导化合物出现的速度。本文就目前有关组合化学研究的基本理论、基本方法、发展趋势、研究成果以及我国应当采取的措施进行了综述。

组合化学在新药研究中的应用

综述了组合化学在新药研究中的应用 ,着重介绍了小分子库。

海洋微生物次生代谢产物的生理活性和作用机制年度报告

海洋微生物已成为海洋新天然产物的主要来源之一,从2009年开始发现的海洋新天然产物的1/3以上者是由海洋微生物产生的。从这些天然产物中寻找有重要作用的药物先导化合物,对于开发新的药物有重要的意义。该研究围绕其中成药性高的含氮和卤代化合物,展开研究,通过培养基优化和环境胁迫,从海洋微生物的发酵产物中获得结构新颖的、具有显著活性的含氮和卤代等海洋新天然产物。利用抗肿瘤等细胞或分子筛选模型,在细胞和分子水平上对具有生态学效应的次生代谢产物进行抗肿瘤、抗炎、抗病毒和抗菌等活性评价;探讨具有生态学效应的次生代谢产物与抗肿瘤、抗菌等药理活性之间的内在联系和规律性;发现生理活性先导化合物,并对某些具有显著生理活性的分子进行作用靶点和作用机制的探索,从而探讨海洋微生物次生代谢产物的生理活性机制。通过发酵优化、结构衍生和化学合成,从3株海洋微生物发酵产物中获得了29个生物碱和聚酮及其氯代化合物,其中13个为新化合物、4个新生物碱体外具有强抗甲型流感病毒(H1N1)活性。对2个具有显著抗肿瘤作用的化合物在体内外进行了深入的抗肿瘤作用的研究,并初步完成了1个药物先导化合物的成药性评价。首次发现吲哚二萜生物碱和脱氢苯丙氨酸构成的二酮哌嗪生物碱具有抗H1N1病毒活性,发现化合物Wentilactone A有较强的抗肺癌作用,其抗肿瘤作用效果优于阳性对照环磷酰胺。并对该化合物的制备工艺、理化性质、急性毒性、生殖毒性、剂型等进行了全面的研究,成药性前景良好,鉴于目前临床上尚未有非常有效地针对小细胞肺癌的化疗药物,该次研究发现的化合物具有对小细胞肺癌非常明确的疗效,且作用靶点明确,有望开发成为一类新药。

欧洲先导药物工厂

最近，由欧洲创新药物计划（1M1）发起、30个国际组织参与共同建立的新型创新药物发现平台——欧洲先导化合物工厂项目正式启动。该项目通过向公共研发机构提供产业界的药物发现平台，推动最前沿的学术研究成果批量转化为高品质的药物先导化合物，从而为新药发现创造前所未有的机遇。欧洲先导药物工厂项目的总预算约为1．96亿欧元，这其中8000万欧元来自欧盟第七研发框架计划（FP7），其余资金由参与企业提供。

把握海洋药物研发的历史机遇

占地球表层面积71％的海洋是一个由物理、化学、生物、地质过程耦合在一起的复杂开放系统。巨大的海洋水体环境造就了多种海洋生态系统，赋予了丰富的生物物种多样性、基因多样性和分子多样性。海洋生物总量占地球总生物量的87％，已认知的海洋生物达25万余种。特别是高压、高盐度、低营养、低（恒）温、低（无）光照、缺氧等特殊环境因素，使得海洋生物产生大量的结构新颖、活性独特的次级代谢产物，以致成为药物先导化合物发现的重要源泉。