药物小分子穿越磷脂双层膜输运过程中的时滞效应

本文基于扩散动力学,建立了一种新的药物小分子穿越磷脂双层膜输运的理论模型,研究药物小分子穿越磷脂双层膜输运的动态过程,考察药物小分子跨膜输运过程中的时间延迟(时滞)效应.研究发现,药物小分子在数分钟内穿越磷脂双层膜各区域进入细胞,由于时滞效应,穿膜过程呈现了周期性演化特性.当药物小分子数量增加到一定程度,磷脂分子层会出现微小孔,让积累的药物小分子快速通过.通过分析模型中各参数的敏感性,我们还发现,药物小分子在磷脂双层膜内不同区域的扩散特性,以及输运过程的时滞性,都会对药物小分子穿越磷脂双层膜的动力学有较大程度的影响.理论结果符合模拟、实验观测,进一步深刻揭示了药物小分子穿越磷脂双层膜的穿膜特性,可为设计确切的疗法药物提供必要的参考和新方案.

药物小分子与生物大分子相互作用的研究方法进展

评述了药物小分子与血清白蛋白、DNA相互作用的模式和近几年来国内外相关研究方法进展。引用文献57篇。

应用平衡透析法分析药物小分子与蛋白质相互作用

蛋白质的相关信息一直是生命科学研究的重点,其中药物小分子与蛋白质的相互作用成为近年来的研究热点。平衡透析法是研究药物小分子与蛋白质相互作用的经典方法,通过该方法可以定量的讨论药物小分子与蛋白质结合的结合数量、结合常数。就平衡透析法用于分析药物小分子与蛋白质的作用方式、作用模型及国内外研究进展进行综述。

测定药物小分子与脱氧核糖核酸相互作用方法的研究进展

目的介绍测定药物小分子与脱氧核糖核酸相互作用方法的近年进展,为抗肿瘤药物的体外筛选以及新药设计提供参考。方法对9种分析技术在研究药物小分子与DNA相互作用机制的方面的基本原理、研究热点及其应用作了评述。结果小分子与DNA相互作用的模式较为复杂,归纳起来大致可分为非共价结合、共价结合和剪切作用3类。其中,非共价作用有3种方式:静电作用、嵌入作用和沟槽作用结论对于DNA靶向分子/DNA复杂体系的研究,必须综合运用各种方法和手段进行全方位的研究才能得到比较可靠的结论。

药物小分子与人血清白蛋白作用的研究手段进展

随着药物的普遍使用,研究药物与人血清白蛋白的作用机理不仅可了解药物的运输、代谢过程;而且对临床用药、药物设计、新药开发具有重要指导意义。文章综述了药物小分子与人血清白蛋白相互作用的研究手段。

中药小分子药物在抗肿瘤免疫中的作用机制研究进展

肿瘤免疫治疗已成为目前最有潜力的一种新型抗肿瘤治疗手段,免疫治疗与化疗、靶向等联合方案已成为多种恶性肿瘤的一线治疗方案。中医药在肿瘤综合治疗中具有重要地位,可通过增加免疫细胞数量,改善免疫细胞活性,改善肿瘤免疫微环境,发挥抗肿瘤作用。中药小分子药物种类繁多,具有多靶标、多通路以及药理作用广泛等特点,一直是当前众多肿瘤学者研究的热点领域。大量研究发现,抗肿瘤免疫中药小分子药物多归属于多糖类、黄酮类、二酮类以及类黄酮化合物等,可通过调节机体固有免疫系统(包括巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和髓系抑制细胞等)、适应性免疫系统(包括T淋巴细胞、B细胞和调节性T细胞等)以及相关细胞因子[包括白细胞介素(Interleakin,IL)-2、IL-4、IL-6和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)等],直接或间接改善免疫细胞的活性,增加免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力,从而改善肿瘤免疫微环境,更好地发挥抗肿瘤作用。通过收集近年来中药小分子药物在抗肿瘤免疫领域的相关研究,从中药小分子药物调节免疫细胞作用机制角度进行论述,以期为中医药治疗肿瘤提供新的理论基础,有助于实现中医药在肿瘤治疗中的现代化之路。

生物制剂与小分子药物治疗炎症性肠病的研究进展

炎症性肠病的患病人数逐年增加,传统药物治疗炎症性肠病的效果逐渐降低,甚至无法缓解临床症状。生物制剂与小分子药物应运而生,逐步应用于炎症性肠病的治疗。在炎症性肠病的治疗过程中,如何规范且准确地使用各类生物制剂和小分子药物成为临床医生所面临的难题之一。本文分析对比各类生物制剂和小分子药物的作用机制、用法、疗效及安全性等,为炎症性肠病的临床治疗提供参考。

生物制剂和小分子药物治疗溃疡性结肠炎有效性与安全性的网状Meta分析

背景溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性复发和缓解性免疫介导的炎症性肠病,其治疗方式还存在争议,大约一半的患者病程发展复杂,伴有慢性活动或频繁复发的UC症状,严重影响了患者的生活质量。目的目前UC的治疗方式越来越多,本研究旨在比较生物制剂和小分子药物治疗UC患者的相对疗效和安全性。方法2名研究人员独立使用PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网数据库搜索有关生物制剂和小分子药物治疗UC的随机对照试验,干预组为生物制剂或小分子药物,对照组为安慰剂。采用Cochrane偏倚风险工具、RevMan 5.4对纳入研究进行质量评价,采用R Studio进行成对分析和网络荟萃分析,采用累积排序概率图下面积(SUCRA)对各结局指标的纳入药物进行排序,以比较不同治疗方式对UC的临床疗效。结果共纳入25项研究,包括9546例UC患者,10种药物干预方案(Filgotinib 100 mg、Filgotinib 200 mg、Upadacitinib、Tofacitinib、Etrolizumab、Adalimumab、Vedolizumab、Golimumab 50 mg、Golimumab 100 mg、Infliximab)。各药物对临床缓解效果的SUCRA概率排序结果显示,Upadacitinib(94.1%)>Vedolizumab(85.1%)>Tofacitinib(74.3%)>Infliximab(72.7%)>Filgotinib 200 mg(51.5%)>Golimumab 100 mg(44.3%)>Golimumab 50 mg(39.3%)>Etrolizumab(38.9%)>Adalimumab(29.8%)>Filgotinib 100 mg(18.7%)>Placebo(0.7%)。各药物对临床反应效果的SUCRA概率排序结果显示,Upadacitinib(98.4%)>Infliximab(84.4%)>Tofacitinib(67.2%)>Vedolizumab(58.4%)>Golimumab50 mg(53.3%)>Adalimumab(34.6%)>Golimumab 100 mg(30.1%)>Placebo(0.4%)。各药物对内镜缓解效果的SUCRA概率排序结果显示,Upadacitinib(98.7%)>Tofacitinib(68.6%)>Filgotinib 200 mg(59.6%)>Adalimumab(55.2%)>Etrolizumab(46.0%)>Vedolizumab(45.9%)>Filgotinib 100 mg(23.4%)>Placebo(2.2%)。各药物对黏膜愈合效果的SUCRA概率排序结果显示,Upadacitinib(99.7%)>Tofacitinib(77.2%)>Infliximab(65.2%)>Golimumab 50 mg(46.4%)>Vedolizumab(44.4%)>Adalimumab(33.8%)>Golimumab 100 mg(31.9%)>Placebo(1.0%)。各药物不良事件风险的SUCRA概率排序结果显示,Golimumab 100 mg(96.7%)>Golimumab 50 mg(92.1%)>Placebo(68.7%)>Tofacitinib(60.8%)>Adalimumab(60.7%)>Etrolizumab(47.2%)>Upadacitinib(42.2%)>Vedolizumab(41.3%)>Infliximab(27.0%)>Filgotinib 200 mg(6.6%)>Filgotinib 100 mg(6.2%)。结论Upadacitinib在临床反应、临床缓解、黏膜愈合以及内镜缓解方面均展现出最佳效用,在不良事件方面Filgotinib 100 mg表现出更为安全的结果。

小分子药物筛选技术研究现状及其应用进展

小分子药物筛选技术伴随着药物的发现正在不断更新和拓展,药物筛选技术的创新可以提高研发效率和成功率、缩短研发周期、降低成本。从基于已知活性化合物和高通量筛选等传统筛选技术,到基于结构的药物发现、基于片段的药物发现、DNA编码化合物库、蛋白降解靶向联合体等新技术,小分子药物筛选技术在不断拓宽小分子药物的市场潜力。该文将介绍目前小分子药物筛选技术整体现状,系统综述各技术及其优劣势,为小分子药物筛选新技术的发展提供重要参考。

小分子靶向药物在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用合理性评价

目的评价医院采用小分子靶向药物在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用合理性,为临床合理用药提供依据。方法收集2021年1—12月于新疆医科大学第一附属医院收治的采用小分子靶向药物治疗的晚期非小细胞肺癌患者病例资料,根据药品说明书、《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版)》、临床诊疗指南等评价用药合理性。结果94例患者共使用小分子靶向药物136例次,共应用小分子靶向药物11种,总体使用频次中奥希替尼片使用频次最高(19.12%);科室分布中以肿瘤科和呼吸科用药患者最多,肿瘤科使用安罗替尼比例最高(29.31%),呼吸科使用阿美替尼、埃克替尼比例最高(均为23.33%);2021年全院小分子靶向药物中,用药频度位于前3位的分别为奥希替尼、吉非替尼、安罗替尼;限定日费用位于前3位的分别为阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼;11种药物中,4种药物排序比>1,2种药物排序比=1,5种药物排序比<1;根据小分子靶向药物点评细则,对药物应用合理性进行评价。共发现用药不适宜33例次,超说明书用药2例次。结论对于小分子靶向药物用于晚期NSCLC治疗中,医院在药物选择、剂量、联合用药、超说明书使用等方面存在问题。临床工作中医师应及时与患者、药师、护士进行沟通,不断优化肿瘤患者的治疗方案。同时,医院应建立健全管理制度,不断规范临床用药,为患者安全、有效、合理用药提供保障。

靶向胆固醇稳态小分子药物治疗胶质瘤的研究进展

胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最具有侵袭性的恶性脑肿瘤。胆固醇是细胞的必要组分,胆固醇的合成、转运和代谢异常在肿瘤的发生发展过程中起着非常重要作用。胆固醇代谢稳态相关调控因子如尼曼-匹克样C型蛋白(NPC1)、甾醇O-酰基转移酶(SO⁃AT1)已成为肿瘤治疗中潜在的新药物干预靶点。该研究阐述了部分靶向胆固醇稳态的小分子药物可能对GBM的治疗作用。

小分子药物治疗特应性皮炎的研究进展

特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)可严重影响患者生活质量,但目前具有针对性且安全的治疗选择较为有限。该文回顾已发表的小分子药物治疗AD的临床试验结果,总结小分子药物在AD治疗中的研究进展,其中包括已被批准用于AD治疗的JAK激酶和磷酸二酯酶4的小分子抑制剂,以及正在进行Ⅱ、Ⅲ期临床研究的靶向芳香烃受体、瞬时受体电位离子通道及组胺4型受体等的小分子药物,并讨论了目前关于AD发病机制研究中可能成为潜在治疗靶点的信号通路及相关小分子药物。

临床药师参与新型小分子抗病毒药物在肺部感染患者中的中西药联用监护工作

目的:探讨新型小分子抗病毒药物临床使用的药学监护模式。方法:临床药师对2例肺部感染患者使用不同的小分子抗病毒药物后发生不良反应的治疗过程进行分析总结。探讨小分子抗病毒药物引发不良反应发生的影响因素,协助医师评价可疑药物和处理不良反应。结果:通过与临床医生协同处理不良反应,患者不良反应情况明显改善后出院。结论:临床药师通过参与药学监护,体现了临床药师的服务价值,保障了临床用药的有效性安全性。

ATDC5来源外泌体包载小分子药物5Z-7-Oxozeaenol治疗骨关节炎

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种常见的退行性关节疾病。研究表明,TAK1的抑制剂小分子药物5Z-7-Oxozeaenol(5Z-7),用于治疗OA时直接将药物进行频繁关节腔注射,药物的治疗效果有限。本研究选取小鼠胚胎瘤成软骨细胞系(ATDC5),是一种理想的成软骨细胞模型,其增殖速度和培养稳定性均优于间充质干细胞,用于提取外泌体作为药物的载体。本研究提取ATDC5来源的外泌体(ATDC5-Exos),包载药物5Z-7。在炎性细胞因子诱导大鼠软骨细胞模型中,载药外泌体可以促进合成代谢相关基因Col2a1、Sox9的表达,抑制分解代谢相关基因Adamts5、Mmp13的表达。本研究使用8周龄雄性小鼠,行前交叉韧带离断术(ACLT)诱导OA小鼠模型,关节腔注射外泌体或载药外泌体治疗,取膝关节石蜡切片进行组织学评估。结果显示,载药外泌体可缓解创伤后OA模型的病理表型。结合Micro-CT影像学结果显示,治疗能改善ACLT术后膝关节软骨下骨骨小梁的流失和骨赘减少,关节表面更为光滑。本研究证实,ATDC5-Exos包载药物5Z-7在体内和体外实验中均可缓解OA表型。外泌体包载递送5Z-7减少了药物的用量和给药频率,且药物和外泌体可以叠加治疗改善OA的效果。

天然小分子药物小檗胺影响牛肠道病毒复制的研究

为分析天然小分子药物小檗胺(BBM)是否影响牛肠道病毒(BEV)的复制,本研究以不同浓度的BBM与牛肾细胞(MDBK)共孵育后,采用MTT法检测BBM对MDBK细胞的影响,结果显示,与对照浓度相比,1μmol/L、5μmol/L、10μmol/L BBM对细胞增殖抑制作用均较小(P>0.05)。因此选择上述3种浓度的BBM分别处理MDBK 12 h后以103TCID50BEV感染,24 h后采用间接免疫荧光试验(IFA)检测BEV双链RNA(dsRNA),以确定BBM对BEV的最佳抑制浓度。MDBK细胞经10μmol/L BBM处理后感染BEV,观察48 h内BEV致细胞病变效应(CPE),采用荧光定量PCR检测BEV 5'UTR m RNA转录水平及测定子代病毒滴度,以确定BBM体外对BEV的抑制效果。IFA结果显示,与对照组相比,10μmol/L BBM对BEV ds RNA具有极显著性抑制作用(P<0.01);细胞形态观察结果显示,BBM对BEV引起的细胞大面积脱落具有一定的抑制效果;荧光定量PCR结果显示,与对照组相比,在感染48 h的细胞中BEV 5'UTR m RNA转录水平极显著降低(P<0.01);子代病毒滴度测定结果显示,在BEV感染24 h和36 h时子代病毒滴度极显著降低(P<0.01)。小鼠预防试验时将24只BALB/c小鼠均分为3组,分别为对照组(0)、低剂量组(50 mg/kg)、高剂量组(100 mg/kg),每日将BBM灌胃1次。给药后3 d滴鼻感染1015TCID50BEV,间隔48 h重复感染一次。感染后分别于5 d、10 d剖杀各组小鼠并采集各组织,采用荧光定量PCR检测BEV 5'UTR m RNA的转录水平。小鼠感染治疗试验时将48只BALB/c小鼠均分为BEV阳性对照组(BEV/DMSO)、感染给药组(BEV/BBM)、给药对照组(BBM),BEV阳性对照组和BEV/BBM组小鼠滴鼻感染1015TCID50BEV后,各组每天按原剂量灌胃BBM一次,感染后0、3 d、6 d和10 d剖杀各组小鼠并采集各组织,检测BEV 5'UTR m RNA的转录水平,并制备病理切片观察各组织的病变。BALB/c小鼠预防试验结果显示,各浓度BBM均具有显著或极显著抑制BALB/c小鼠肝、脾、肾、小肠组织中BEV 5'UTR m RNA转录水平升高的作用(P<0.05或P<0.01);与对照组相比,各浓度BBM均具有减轻各组织病变作用。其中高剂量组预防效果最明显,且随给药时间延长预防效果也最好。小鼠治疗试验结果显示,感染BEV后灌胃BBM当日即可抑制BEV在小鼠组织中的复制;病理学观察结果显示,对感染对照组相比,BBM可减轻小鼠各组织充血、出血、炎性细胞浸润等情况。综上所述,本研究首次证实BBM在体内外均具有抑制BEV复制的作用,为牛腹泻病的治疗及开发BBM抗病毒药物提供参考依据。

上市小分子抗病毒药物研究进展

新型冠状病毒感染、艾滋病、流行性感冒等疾病严重影响人类的生命健康,新型有效的抗病毒药物不断面世。本文介绍了最新上市的抗新型冠状病毒、抗艾滋病毒和抗流感病毒小分子药物的研究进展,对药物的发现过程、作用机制、合成和构效关系进行了阐述,为抗病毒药物研究和开发提供一定的参考。

治疗COVID-19的小分子药物研究进展

新冠肺炎(COVID-19)疫情全球大流行对社会发展和人类健康带来了较大的影响,虽然SARS-CoV-2疫苗的成功上市一定程度遏制了病毒的传播,但要真正结束SARS-CoV-2大流行,还是需要科学、可持续的治疗方法。小分子药物具有靶点明确、给药方式方便、易于大规模生产、较少引起免疫反应等优势,因此治疗新冠肺炎的小分子药物研发受到了科学界和产业界的关注。值得注意的是,在过去三年中,一些潜在的、药效优良的药物被发现,并在临床的实验中取得了较好的结果。为了更好地了解化学小分子药物对治疗新冠肺炎的作用,本文将介绍2020年以来此类小分子药物的研究进展,为该领域的药物研究提供一定的借鉴。

小分子药物在特应性皮炎治疗中的应用

特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,成人和儿童皆可累及,严重影响患者生活质量。尽管包括外用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂的目前治疗可在一定程度上缓解AD症状,但仍存在一定的疗效欠佳或出现不良反应的限制。因此,需不断开发安全有效且能长期控制AD的药物。小分子药物,如JAK抑制剂、PDE4抑制剂,具有分子量低较易透过皮肤屏障等优势。近年来的临床研究显示小分子药物应用于AD治疗可显著改善临床症状,且长期使用安全性良好。本文对AD的小分子治疗药物进行简要综述。

抗呼吸道RNA病毒的小分子药物应用专家意见

呼吸道感染性疾病是临床最常见的流行性疾病之一,据统计,80%以上的急性上呼吸道感染是由病毒感染引起。近年来,新型冠状病毒感染大流行、流感病毒感染高发使呼吸道核糖核酸(RNA)病毒感染成为社会关注的焦点。小分子抗病毒药为目前备受关注的抗呼吸道病毒感染的治疗方案。为进一步促进抗呼吸道RNA病毒的小分子药物的合理应用,有效提高呼吸道RNA病毒药物治疗水平,山东省药学会循证药学专委会与山东省新冠病毒感染重症救治专家组联合,结合国内外最新研究成果,制订了《抗呼吸道RNA病毒的小分子药物应用专家意见》。

超滤质谱技术在药物小分子与生物靶分子相互作用研究中的应用

药物小分子与生物体内靶分子之间的相互作用,是药物发挥其药理活性的重要途径之一。因此,高通量地筛选出能够与生物靶分子相互作用且具有生物活性的药物小分子,对于新药开发研究具有重要的理论意义和实际应用价值。超滤质谱技术是超滤装置与质谱技术结合后形成的一种新的分析方法,它能够在液相条件下快速识别并鉴定出与生物靶分子结合的药物小分子配体。与其他分析方法相比,超滤质谱技术具有快速、灵敏、高通量的特点,因而被广泛应用于研究药物小分子和生物靶分子相互作用。本文综述了超滤质谱技术的原理、特点和实验操作中的一些关键问题。重点介绍了超滤质谱技术在药物小分子与生物靶分子相互作用研究中的应用进展,并对其未来的发展方向进行了展望。