胃肠道间质瘤药物治疗和耐药机制研究进展

胃肠道间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是GIST治疗的基石,但耐药基因的突变给治疗带来了很多问题,特别是KIT耐药突变的异质性是一个主要的挑战。近年来,随着多项GIST相关药物研究的完成,揭示靶向治疗、免疫治疗、联合治疗在不同方向上治疗GIST的巨大潜力,为GIST提供更多的治疗选择。本文将从近年来的实验研究和未来方向两个方面进行综述。

基于不同作用机制的药物纳米晶及其应用研究进展

药物纳米晶(nanocrystals,NC)因其纳米级的尺寸和较快的溶解速率,逐渐成为药剂学领域改善难溶性药物吸收、提高生物利用度的研究热点。本文作者重点介绍NC在注射、眼部、经皮给药和肺部给药途径中的吸收机制、作用优势和在疾病治疗中的最新研究进展,以期为NC的进一步开发提供参考。

靶向药物耐药机制在黑素瘤慢病治疗中的研究进展

恶性黑素瘤(MM)是一种由黑色素细胞恶性转化形成的高度恶性肿瘤,其病死率和发病率逐年增加。尽管近年来靶向治疗和免疫检查点抑制剂的应用提高了晚期MM患者的生存率,但仍存在耐受及治疗无效等问题。分子靶向药物作为治疗MM患者的经典药物,MM对其耐药机制以及后续的治疗方案亟待解决。本文将从近年来靶向药物在MM治疗中产生的耐药机制、给药方式和其他药物的应用进行综述,为MM的治疗及研究提供参考。

碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌的耐药机制及抗菌药物的研究进展

碳青霉烯类抗生素是一类非典型的β-内酰胺类药物,是目前抗菌谱最广、杀菌活性最强的抗生素,然而随着此类抗生素的广泛使用,碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(Carbapenem-resistant organism,CRO)在全球范围内扩散,导致临床选择抗菌药物越来越艰难,给临床治疗带来了新的挑战。本文从碳青霉烯酶的产生、通道蛋白的缺失、外排泵的过度表达、药物结合位点的改变、生物膜的形成等5个方面介绍了碳青霉烯类抗生素的耐药机制,以及对抗菌药物的选择进行综述,为临床预防和治疗CRO提供科学依据。

从血脑屏障药物转运机制探究平痫冲剂的抗痫作用

目的观察平痫冲剂的抗痫作用,并探讨其作用机制。方法将62只3周龄Wistar大鼠随机分为空白组12只,造模组50只,采用戊四唑(pentetrazol,PTZ)腹腔注射制备癫痫模型;模型制备成功后,随机分成模型组、西药组及平痫冲剂组,每组各12只,西药组给予丙戊酸钠灌胃,平痫冲剂组给予平痫冲剂灌胃。干预7 d后,观察癫痫大鼠运动皮质区的组织形态结构;免疫组化、RT-qPCR以及Western blot检测大脑运动皮质区组织L型氨基酸转运体(L-type amino acid transporter,LAT)1、P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)的表达情况。结果与空白组比较,模型组大鼠大脑运动皮质区神经元数量减少(P<0.01),LAT1蛋白及mRNA表达下降(P<0.05),P-gp、BCRP及其mRNA表达升高(P<0.05)。与模型组比较,平痫冲剂组大鼠大脑运动皮质区神经元数量增多(P<0.05),神经元病理形态有所改善,LAT1及其mRNA表达升高(P<0.01),P-gp、BCRP及其mRNA表达下降(P<0.01)。结论平痫冲剂可能通过调控血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)药物转运体P-gp、BCRP、LAT1的表达,从而发挥抗痫作用。

肺炎支原体的致病机制及对大环内酯类抗菌药物耐药机制的研究进展

肺炎支原体(MP)是社区获得性及医院获得性感染常见病原体,耐大环内酯类MP的患病率正在增加,这使治疗变得复杂化。MP的致病机制主要通过对呼吸道上皮细胞的黏附、激活宿主免疫系统以及直接入侵宿主细胞等引起损伤,是一个极其复杂的过程。大环内酯类抗菌药物耐药机制主要集中在23SrRNA和核糖体蛋白的突变上,由于儿科患者的二级治疗选择非常有限,耐药机制的研究将为抗菌药物改造、疫苗、靶向药物的研发提供理论基础,在大环内酯类药物中寻找潜在的新治疗策略,并研究是否存在新的耐药机制。本文综述了MP的致病机制以及对大环内酯类抗菌药物耐药机制的研究进展,为有效预防和治疗肺炎支原体感染,以减少耐药情况的发生,从而提高儿童MP感染的临床疗效。

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药机制及治疗策略的临床研究进展

近年来,随着碳青霉烯类强效抗菌药物的广泛使用,肺炎克雷伯菌(KP)对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率不断上升。耐碳青霉烯类KP(CRKP)目前在全球范围内广泛传播,检出率不断升高,已成为全球重大的公共卫生问题。CRKP耐药机制较为复杂,涉及产碳青霉烯酶、外膜孔蛋白表达异常以及主动外排泵系统过度表达等。对于CRKP菌株导致的感染,临床治疗可选用的抗菌药物有限,感染控制难度大,患者病死率高。因此,临床应积极预防CRKP、早期发现感染并明确耐药机制、优化临床抗菌药物使用和感染防控,寻找新的抗菌药物及新的联合治疗方案以积极应对CRKP。本文综述CRKP感染现状、耐药机制、治疗策略,为CRKP有效防治提供依据。

细菌生物膜耐药机制与纳米生物治疗研究

由细菌生物膜造成的耐药是感染性疾病的临床挑战,严重危害人类健康。细菌定植在机体后产生胞外基质形成生物膜,其具有结构致密、高黏附性、药物低渗等特征,是临床传统药物治疗感染性疾病失败的关键原因。因此,亟待开发抗细菌生物膜感染的新型治疗策略,应对日益严峻的耐药感染。纳米生物材料具有特异靶向、智能递送、载药量高、毒副性低、穿透性强等优势,被广泛用于细菌生物膜相关感染的治疗。本文阐述了细菌生物膜的生物学特性及其耐药分子机制,介绍了纳米生物材料通过破坏成熟生物膜、阻断细菌通信、抑制细菌代谢和增强生物膜渗透等策略治疗细菌感染的进展,并展望了纳米材料生物治疗的发展趋势与转化前景。

硒代胱氨酸逆转非小细胞肺癌TKI靶向药物耐药体外抗肿瘤的作用机制

目的 研究硒代胱氨酸逆转非小细胞肺癌(NSCLC)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向药物耐药体外抗肿瘤的作用机制。方法 通过对NSCLC NCI-H1975细胞分组运用不同的药物进行培养,噻唑蓝(MTT)法检测SeC对NSCLC细胞增殖影响;SeC对NSCLC细胞耐药影响进行检测;并通过流式细胞仪检测SeC对NSCLC细胞凋亡的影响;Western印迹检测相关信号通路蛋白的水平。结果 与SeC 0μmol/L组相比,培养各时间段时SeC 0、5、10、15、20、25μmol/L组的NSCLC细胞的增殖抑制率呈现明显的上调(P<0.05),SeC剂量越大、培养的时长越久该差异性越显著;细胞耐药逆转倍数:预处理+SeC+GEFITINIB组>SeC+GEFITINIB组>预处理+GEFITINIB组,差异具有显著性(P<0.05);与SeC组比较,GEFITINIB组及SeC+GEFITINIB联用组培养的NSCLC细胞的凋亡率均显著上升(P<0.05);与GEFITINIB组比较,SeC+GEFITINIB联用组培养的NSCLC细胞的凋亡率显著上升(P<0.05);SeC组、GEFITINIB组及SeC+GEFITINIB联用组细胞中的单体三磷酸鸟苷结合蛋白(p-Ras)、磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)及p-磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、p-蛋白激酶B(Akt)均较对照组表达显著下降(P<0.05);SeC+GEFITINIB联用组培养的NSCLC细胞中的p-Ras、p-ERK以及p-PI3K、p-Akt较GEFITINIB组表达显著下降(P<0.05)。结论 硒代胱氨酸能够一定程度上逆转NSCLC TKI靶向耐药性,其在体外抗肿瘤的机制涉及到抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡及抑制p-Ras、p-ERK、p-PI3K、p-Akt蛋白的胞内水平有关。

猪链球菌生物被膜的形成及其耐药机制研究进展

猪链球菌(Streptococcus suis)是一种能引起猪和人感染,危害较大的人兽共患病病原体。猪链球菌在自然状态下具有形成生物被膜的能力,是其产生耐药性的重要原因之一。目前已知猪链球菌是在感染的黏附、集结和分散3个阶段形成生物被膜,其中毒力因子(荚膜多糖、溶菌酶释放蛋白和溶血素)起到主要作用,整个形成过程由细菌细胞的信号转导系统进行调控。细菌群体感应(quorum-sensing,QS)系统是细菌胞内重要的信号转导系统,它对细菌生物被膜的形成具有显著的调控作用,并通过调控水平基因转移、复制、生物被膜形成等方式增强细菌耐药性,同时在增加细菌密度等方面发挥重要作用。生物被膜的形成能够增强猪链球菌的耐药性,其耐药机制主要涉及QS系统调控、胞外聚合物的形成、细胞外DNA作用、外排泵作用、生物被膜结构和水平基因转移。明确猪链球菌生物被膜的形成与调控及生物被膜引起耐药的机制,对猪链球菌的预防和治疗具有重要意义。化学消毒剂、高温、紫外线和臭氧均能破坏猪链球菌的生物被膜并杀灭细菌;使用抗生素或抗菌剂等化学合成药物能抑制生物被膜的形成或破坏生物被膜,从而达到杀灭细菌的作用,实现治疗猪链球菌感染的目的。此外,部分中药对猪链球菌的生物被膜有抑制和破坏作用,其活性成分具有抗耐药的特性,具有良好的开发前景。笔者对猪链球菌生物被膜的形成和调控机制及其引起的耐药机制的研究进展进行综述,并对目前的防治策略进行归纳总结,以期为猪链球菌的防控提供新的思路。

CX3CL1促进三阴性乳腺癌细胞株多柔比星/紫杉醇化疗的耐药机制观察

目的探究CX3CL1基因对于三阴性乳腺癌对多柔比星和紫杉醇化疗药物耐药性的促进机制。方法通过CX3CL1基因过表达慢病毒载体构建、Western Blot检测乳腺癌细胞中CX3CL1的表达、Q-PCR检测细胞中基因表达、CCK-8实验检测细胞活力、EdU检测细胞增殖、Annexin V-FITC/PI染色流式细胞术检测细胞凋亡、Transwell检测细胞迁移率、Elisa试剂盒检测细胞内和培养上清液中CX3CL1表达、应用SPSS 19.0统计学软件,应用Pearson卡方检验分析三阴性乳腺癌中CX3CL1的表达。累计生存率的计算采用Kaplan-Meier方法。结果构建的CX3CL1过表达慢病毒感染MDA-MB-231细胞载体结果发现CX3CL1具有促进细胞活力、促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进细胞迁移等作用。通过人单核白血病细胞结合发现CX3CL1具有诱导巨噬细胞向M2型极化,促进细胞迁移的作用。结论CX3CL1通过促进巨噬细胞向M2型极化,抑制细胞凋亡以及促进细胞迁移来降低乳腺癌细胞对多柔比星/紫杉醇化疗药物的敏感性从而导致耐药性产生的机制。

中医药逆转抗肿瘤药物耐药的机制探讨

抗肿瘤药物的耐药性是导致其治疗失败的主要原因。大量研究资料已经证明,中医药在逆转抗肿瘤药物耐药方面具有良好优势。从中医的整体观念和辨证论治出发,提出了肿瘤耐药的中医理论构想:荷瘤的肿瘤患者是瘤体和机体的共生共存的有机整体,机体之虚与瘤体之盛往往贯穿于肿瘤的发生发展,且在耐药的恶性肿瘤中突出体现。于机体而言,机体之虚一方面导致气血生化乏源,卫气充养不足,抵御外邪之力日趋下降,进而致使癌毒持续存在;另一方面还可造成气化功能失常,物质代谢和能量转换异常,致使顽癌长生不亡。机体之虚又分为气血阴阳之虚,落实到脏腑上多为脾肺之虚与肾虚。于瘤体而言,肿瘤属于癥瘕积聚,是气滞、痰浊、血瘀、热毒诸邪相互胶着,日久而成。肿瘤内邪气越盛,则肿瘤自身的防御能力越强。主要从机体之虚(脾肺之虚、肾虚)及瘤体之盛(气滞、血瘀、痰浊、热毒)来阐述对肿瘤耐药的认识以及中药逆转抗肿瘤药物耐药的研究。

结核分枝杆菌药物作用机理及耐药机制研究进展

结核病(Tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)引起的慢性、严重致死性传染病,也是当下仅次于新冠病毒肺炎的第二大单一传染源致死原因。伴随着抗生素滥用和抗结核药物的不规范使用,多耐药(multidrug-resistant,MDR)、泛耐药(extensively drug-resistant,XDR)和全耐药(totally drug-resistant,TDR)结核病的出现已成为全世界范围内结核病疫情消灭的障碍。据世界卫生组织统计,我国仍是全球结核病高负担国家之一,也是MDR结核病流行严重的国家之一。传统药物已无法满足现阶段结核病的控制,抗结核药物新靶点的发现和新型抗结核药物的研发已迫在眉睫。本文对传统和目前新研发的抗结核药物的作用机制进行了阐述,着重介绍了已知耐药机制的新进展,以期为开发新的抗结核药物提供新思路,降低结核病对社会的危害。

pH响应型纳米药物载体的释药机制及性能研究进展

pH响应型纳米载体因具有智能的酸敏或碱敏释药性能,已成为当前一类重要的多功能纳米载体,并得到了研究人员的广泛关注。特别是酸敏性纳米载体,可用于肿瘤弱酸微环境的药物控释,因而对药物的定点释放和癌症的靶向治疗等生物医学应用发挥了积极作用。本文综述了近年来各类pH响应型纳米载体的典型合成方法,系统地介绍了共价键、分子间作用力以及物理结构变化3种方式引发的pH响应释药机制。深入阐述了pH响应型纳米载体的载药性能、体外释药性能、体外细胞毒性、体内抗癌性能及体内分布性能,并详细列举了近年来pH响应型纳米载体的各类实验参数,进而为pH响应型纳米载体的深入研究提供了方法学的借鉴和性能参考。

药物溶解度对两种不同释药机制骨架片释放影响的比较

目的 研究药物溶解度对不同释药机制骨架片释放的影响。方法 通过测定羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 十八醇混合骨架片 (Ⅰ )和HPMC 羧甲基纤维素钠 (Na CMC) 十八醇混合骨架片 (Ⅱ )的吸水、溶蚀、释药过程来研究其释药机制 ,并以茶碱、己酮可可碱、盐酸氢吗啡酮和曲马多为模型药物 ,研究它们在Ⅰ和Ⅱ中的释放行为。结果 ①Ⅰ主要以扩散机制释药 ,Ⅱ主要以溶蚀机制释药 ;②药物溶解度在一定范围内对两种骨架片的释放都无明显影响 ;超出此范围 ,对于Ⅰ ,药物溶解度下降 ,药物释放变慢 ,扩散指数n值增大 ;对于Ⅱ ,情况则正好相反。

耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌耐药机制的研究进展

碳青霉烯类抗菌药是治疗铜绿假单胞菌(PA)等难治性革兰阴性杆菌的有效药物,但该类药物在临床的广泛及不规范的使用导致耐碳青霉烯类PA(CRPA)逐渐增多,使得PA导致的临床感染性疾病的治疗成为难题。本文从产生药物灭活酶、细胞外膜通透性改变、细菌主动外排及生物膜形成等方面对CRPA的耐药机制进行综述,以期对临床合理用药以及防止耐药菌的产生和传播提供帮助。

细菌耐药机制指导下对多重耐药菌检出的影响作用

论证细菌耐药机制指导基于抗生素类药物制剂临床合理运用进程中的作用价值。方法 2022年1月-2023年7月,将168例感染疾病患者分两组,各84例,参照组执行常规抗生素药物处置,研究组执行细菌耐药机制指导抗生素药物处置,测算对比两组的治疗有效率测算数据值。结果 研究组的治疗有效率测算数据值高于参照组(P<0.05)。结论 指向感染疾病患者群体推进细菌耐药机制指导抗生素药物处置,效能显著,值得推广。

拟杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药性及耐药机制研究进展

拟杆菌是引起机会性内源性感染的重要病原体,碳青霉烯类抗菌药物是目前治疗拟杆菌感染的重要抗菌药物之一,近年来,拟杆菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药情况愈加严峻,在不同地区、不同人群间存在显著差异。耐碳青霉烯类拟杆菌可以通过cfiA基因介导碳青霉烯酶的生成、青霉素结合蛋白的构象改变、外膜蛋白和脂多糖的构成改变、外膜孔蛋白数量的减少或缺失及内源性外排系统突变及过度表达等导致碳青霉烯的耐药。了解耐碳青霉烯类拟杆菌的耐药性及耐药机制,对于防控耐药基因的广泛传播、指导临床用药等方面有重要价值。

铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物的耐药机制及研究进展

铜绿假单胞菌又称为绿脓杆菌,是一种分布极为普遍的细菌类型,是常见的致病菌。在自然环境中具有广泛的存在于土壤、空气以及水源中,并能够在人体的皮肤、肠道系统以及呼吸系统中存在,是一种存在于潮湿环境的细菌类型。铜绿假单胞菌是一种很典型的条件致病菌,为非发酵类型的革兰氏阴性杆菌。铜绿假单胞菌相对细长,其长度并不一致,为杆状、线状形态,一般会成对排列,部分铜绿假单胞菌呈短链形态排列。铜绿假单胞菌一端存在单鞭毛,通过暗视野显微镜等设备能够观测到其运动十分活泼。此外,铜绿假单胞菌属于专性需氧类细菌,其生长温度一般需要达到25℃至42℃之间,而25℃-30℃之间为铜绿假单胞菌最适宜的生长环境,同时当环境温度下降到4℃时铜绿假单胞菌进入休眠状态,不会继续生长,而在42℃环境下依旧可以继续生长。一般通过碳青霉烯类等抗生素展开治疗,碳青霉烯类抗生素具有最广泛的抗菌谱,是杀菌效果最强的β-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类抗生素具有对β-内酰胺酶稳定的优势,同时药物毒性相对较低,现阶段成为细菌感染治疗中最常用的抗生素药物。碳青霉烯类抗生素的结构和青霉环有一定的相似性,常见的品类包括美罗培南、亚胺培南、多尼培南等。药物在进入机体后能够有效降低胞壁粘肽合成酶水平,进而使细菌等致病菌的细胞壁出现缺损,造成菌体膨胀,致使细菌细胞溶解,达到杀灭细菌的作用。可当前临床治疗中抗生素药物的应用愈加频繁,导致很多致病菌也有着较高的耐药性。其中,铜绿假单胞菌在使用抗生素治疗时也会存在治疗效果不佳的情况,这就需要对铜绿假单胞菌展开更为详细的研究,更好的让抗菌药物发挥作用,提升其疗效。

温敏凝胶释药模式及机制研究进展

温敏凝胶因具临界相转变温度而被作为能达到定点、定时、定量释药目的药物控释体系的载体之一成为近年来研究的热点。随着温敏凝胶研究和应用的不断深入,其释药模式及机制被不断提出和发现,不同释药特征的释药模型也相继建立。温敏凝胶释药模型、模式及机制的研究透彻将使温敏凝胶在医药、生物等领域得到更好的应用。