小核酸类药物的修饰和靶向递送研究进展

小核酸类药物是在基因水平上发挥作用的小RNA分子,包括小干扰RNA、反义寡核苷酸、核酸适配体、微RNA等。小核酸类药物研发中面临易被核酸酶降解、半衰期短、易被血液循环中的免疫细胞识别、跨膜转运困难等难题。利用化学修饰和末端修饰可提高小核酸的抗酶解能力和稳定性,延长半衰期,降低免疫原性,提高靶向性。利用核酸类药物载体可协助核酸类药物到达病灶,增加靶向性,并实现溶酶体逃逸,提高药效。常用的载体包括病毒载体、脂质体、无机纳米粒子、聚合物纳米粒子和外泌体等。本文综述小核酸药物的修饰和递送技术研究进展,探讨提高小核酸类药物药效和靶向性的策略,以期为小核酸类药物的临床应用转化提供参考。

核酸类药物的修饰和递送研究进展

核酸类药物是在基因水平上发挥作用的RNA或DNA。目前应用较多的有核酸适配体、反义寡核苷酸、信使RNA、微RNA、小干扰RNA、小激活RNA等。核酸类药物临床应用面临稳定性差、靶向性弱、难以跨越体内屏障等难题。通过核酸化学结构修饰可以提高部分核酸药物在体内的稳定性、靶向性,提高递送效率,同时降低药物的免疫原性;应用核酸类药物载体可以帮助药物到达病灶,有助于核酸类药物实现更高效的内体逃逸,促进药物在体内发挥作用。目前应用较多的递送载体有病毒载体、脂质纳米粒、聚合物纳米载体、无机纳米载体、蛋白载体、外泌体等。目前,单独的修饰或递送载体尚不足以克服众多障碍,将核酸化学结构修饰与药物递送系统相结合有望实现更好的治疗效果,但后者技术难度和临床转化成本也随之增加。针对更加简单实用、低毒高效、精准递送核酸药物载体和核酸化学结构修饰的研发将成为核酸药物研发的热点方向。本文综述了核酸类药物的修饰和递送研究进展,讨论了提高核酸类药物递送效率的对策,以期为核酸类药物的转化应用提供参考。

信使RNA药物修饰及其递送系统研究进展

信使RNA(mRNA)药物在多种疾病的预防和治疗中展现了巨大的应用价值。最大程度提高mRNA的稳定性和翻译效率,保证mRNA免受核酸酶的降解并靶向特定组织和细胞是临床转化的要求。通过修饰核苷酸降低mRNA免疫原性,密码子优化增加mRNA翻译效率,5'帽结构和3'多聚腺苷酸尾结构增加mRNA稳定性,以及添加5'和3'非翻译区功能调控mRNA稳定性和翻译效率。通过纳米粒递送系统保护mRNA不被核酸酶降解,增加mRNA血液循环,并帮助mRNA进入细胞质发挥治疗和预防作用。本文综述了mRNA药物的制剂工程技术进展,讨论了提高mRNA稳定性和翻译效率的方法及设计原理,总结了具有产业转换潜力的mRNA递送系统的设计要求及其临床应用,并展望了mRNA药物未来可能的研究方向,以满足实现个性化精准医疗的需求。

外泌体用于疾病诊疗和药物递送的研究进展

外泌体是细胞外囊泡的一种,作为特殊的细胞间通讯介质,携带蛋白质、核酸及脂质等,在生物体内各种生理、病理过程中发挥着重要作用。作为内源性纳米囊泡,外泌体具有体循环稳定性、良好的生物相容性、对组织和细胞的特异性靶向等优点,是理想的药物递送载体。外泌体为多种疾病的诊断和预后评估提供支持,同时作为一种非常有潜力的、安全、特异性强的内源性纳米药物载体具有广阔的应用前景。本文阐述外泌体的产生机制,对其提取分离方法特点进行总结,并围绕外泌体在免疫和炎症相关疾病、心血管系统疾病、神经系统疾病、肿瘤等疾病的应用机制进行讨论,以及作为药物载体的工程化修饰和主动靶向药物递送进行综述。

mRNA疫苗和药物:癌症免疫治疗的新宠儿

新型冠状病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)mRNA疫苗成功研制,使得mRNA疫苗和药物成为癌症免疫治疗的一个有前途的平台。mRNA癌症疫苗和药物具有高效、安全、开发快速和经济成本低等优势。研究人员对mRNA疫苗的组成成分和递送载体进行了系统性优化,克服了其稳定性差、具有固有免疫原性和体内递送效率低等问题,使COVID-19 mRNA疫苗获批临床应用。尽管还没有mRNA癌症疫苗和药物获批临床应用,但是编码肿瘤抗原、治疗性抗体、细胞因子、肿瘤抑制因子、溶瘤病毒、CRISPR-Cas9、嵌合抗原受体(CAR)、T细胞受体(TCR)mRNA癌症疫苗和药物已经在临床前研究中显示出疗效,并且有一些已经进入临床试验。同时mRNA癌症疫苗和药物与检查点抑制剂联合应用,在临床试验中已取得显著有效的成果。本文对mRNA疫苗和药物的免疫机制、分类、修饰方法、递送系统、多种癌症疫苗和药物的临床应用现状和该领域当前挑战以及未来前景进行了综述,并期待mRNA癌症疫苗和药物尽快的应用于临床,使患者受益。

表面修饰型纳米结构脂质载体在肿瘤药物递送系统中的应用研究进展

纳米结构脂质载体在肿瘤药物递送系统中起着重要作用,PEG、粘膜粘附剂、活性靶向配体等为其常用的表面修饰物。利用表面修饰物的不同性质可克服纳米结构脂质载体自身局限性并扩大其在医药领域的使用范围。

阿尔茨海默病中tRNA修饰失调的研究进展

随着全球人口老龄化加剧,预计阿尔茨海默病(AD)的患者数量将会急剧增加。抗Aβ抗体lecanemab和donanemab的3期临床试验显示出积极的成果,成功地将AD的进展减缓约30%。尽管这一进展令人鼓舞,但要实现AD的彻底治愈,仍需探索更多创新的治疗策略。近几年,由于tRNA测序技术的快速发展,tRNA修饰缺失的表征已经成为AD研究领域的热点之一。作为蛋白质翻译的重要参与者,tRNA修饰的缺失导致tRNA结构稳定性、蛋白翻译效率和准确性下降。tRNA修饰缺失能够通过错误折叠蛋白质的异常积累和线粒体功能障碍参与AD的进展。研究表明过表达低修饰的tRNA能够恢复蛋白质稳态和治疗周围神经病变,因此梳理AD中tRNA修饰的缺失有助于发现新的治疗手段。综述了AD中tRNA的U34,m5C和m1A修饰缺失的最新进展,强调了靶向tRNA治疗AD的重要意义。

功能化SBA-15介孔二氧化硅的制备及在药物递送系统中的应用进展

介孔二氧化硅具有孔径均匀可调、孔容大、表面积大、表面容易功能化修饰、无毒、生物相容性好等优点,是一种理想的药物载体材料,可以用于构建药物递送系统(Drug delivery system,DDS),解决传统载体如脂质体、聚合物胶束等存在的稳定性差、分散不均匀、药物过早降解和消除等问题。SBA-15是一种新型的二氧化硅介孔分子筛,以其较大的孔径、较厚的孔壁、高比表面积以及有序孔道等特征被广泛应用于DDS。SBA-15表面存在大量硅烷醇基,表面活性高,利用适当的官能团、金属离子或其他材料等对其孔口、孔道内外表面进行修饰,可以实现负载药物的可控释放、多功能智能化响应及抗癌药物的靶向治疗等多种功能,最大程度地发挥药物的治疗效果,有效降低药物的毒副作用,提高药物的生物利用度。近年来,经过功能化修饰的SBA-15在DDS中的应用主要体现在:(1)提高药物溶解度及溶出速率。选择合适的功能化试剂改变SBA-15表面性质,进而改变载体表面与药物分子之间的相互作用,增加药物的吸附量,从而改善难溶性药物的溶解度和溶出速率。(2)作为药物缓释载体。通过有机基团、金属或金属氧化物等的表面修饰,以增强药物与载体表面之间的作用力,延长药物的释放。(3)作为药物控释载体。通过构建配体修饰的靶向型DDS、内部或外部刺激响应型DDS实现药物的可控释放。除此以外,SBA-15在骨组织修复、基因治疗、医学成像、伤口敷料等生物医学工程方面也有广泛的应用。本文介绍了功能化SBA-15介孔二氧化硅的制备方法、类型、特点,归纳了其在DDS中的应用及最新研究进展,以期为功能化介孔二氧化硅载体的实际应用提供参考。

细胞外囊泡的表面修饰及其在中药活性成分递送中的应用

细胞外囊泡(Extracellular vesicles,EVs)是由细胞分泌的脂质囊泡,具有天然、稳定、生物相容性高等特点。近年来,EVs作为纳米仿生药物载体的报道逐渐增加,通过表面修饰技术获得功能化囊泡,进一步拓展了EVs的应用。中医药传承千年,疗效显著,但存在部分有效成分的水溶性差、生物利用度低、细胞毒性高等问题,利用EVs作为载体递送中药活性成分能够使药物的药效得到更好的发挥。该文介绍了EVs的种类、产生机制以及表面修饰方法,并总结了其作为中药活性成分载体的应用进展。

无重金属量子点在化疗药物递送中的研究进展

由于平均寿命增加及人口结构老龄化,我国恶性肿瘤发病/死亡率已居全球第一。尽管目前已开发出许多新型的肿瘤治疗方法,如光热、免疫疗法等,但化疗仍然是癌症治疗的首选方案。然而严重的毒副作用极大限制了化疗药物的使用并影响药物的疗效。为解决这一问题,人们选用纳米载体递送化疗药物。在众多载体材料中,无重金属量子点因具有丰富的表面状态、易于修饰的表面结构、较大的比表面积和低毒性等特点,已成为目前的研究热点。简要介绍了在化疗药物递送领域被研究应用得最多的几种无重金属量子点,即碳量子点(CQDs)、石墨烯量子点(GQDs)、黑磷量子点(BPQDs)和氧化锌量子点(ZnO QDs)的常用合成方法,重点综述了它们在化疗药物递送方面的研究进展,并展望了其主要发展方向。

顺铂前药接枝修饰硫代DNA及其自组装靶向纳米药物研究

选用具有良好生物相容性的硫代修饰嵌段核酸为载体,将其非硫代修饰部分设计为靶向MUC-1蛋白的核酸适配体序列,同时在其硫代修饰部分通过硫代磷酸酯基团(Phosphorothioate, PS)接枝修饰四价顺铂前药,制备了两亲性核酸-顺铂前药缀合物MUC-1/PODNA-b-(PSDNA-g-Pt),并进一步自组装成类似球形核酸(Spherical nucleic acid, SNA)的含铂靶向纳米药物(MUC-1/Pt-SNAs).结果表明,该纳米药物递送体系载药率高、形貌稳定、分散性好,能够高效靶向MUC-1蛋白过表达的MCF-7乳腺癌细胞,并在体内外实验中表现出优异的抗肿瘤效果和极低的毒副作用.

量子点的制备及其在药物检测和药物递送领域中的应用

近年来,随着纳米材料的日新月异,量子点因其独特的光学性质,受到广大科技工作者的研究。随着人们对生命健康意识的不断提高,药物检测和药物传递系统的研究也已成为研究的热潮。本文对量子点的特性、制备方法、表面修饰技术及量子点在药物检测和药物递送系统中的应用进行综述,并对量子点在药物实时监测和药物靶向治疗方面进行展望。

聚乙二醇/聚乙烯亚胺共修饰超顺磁性纳米粒靶向递送多柔比星对脑胶质瘤大鼠的影响

目的考察新型聚乙二醇/聚乙烯亚胺(PEG/PEL)共修饰超顺磁性纳米粒(SPIONs)结合外磁场靶向递送多柔比星(DOX)对脑胶质瘤的治疗效果。方法应用高温热分解法制备SPIONs核心,然后应用PEG/PEI进行表面修饰形成多功能载药纳米粒SPIONs-DOX并对其质量进行表征。将48只大鼠建立C6/SD大鼠脑胶质瘤模型后随机分成对照组、DOX治疗溶液组(DOX)、载DOX的超顺磁性纳米粒溶液组(DOX-SPIONs)、载DOX的超顺磁性纳米粒溶液结合外磁场组(DOX-SPIONs+MF)进行相关药物治疗。应用MRI在体影像学检测结合苏木精-伊红(HE)、锥虫蓝及TUNEL染色综合评价DOX-SPIONs+MF对于大鼠脑胶质的治疗效果。结果实验制备的DOX-SPIONs分散均匀,粒径小,呈圆球形,包封率高,稳定性好,同时又具有pH响应及磁靶向特性,适用于在体脑靶向药物递送。在体磁共振(MRI)检测结果证明:与其他形式的药物治疗组比较,应用DOX-SPIONs+MF治疗组大鼠脑胶质瘤体积显著减少(P<0.05),同时大鼠的生存时间明显延长(P<0.05),另外各组大鼠脑组织HE、锥虫蓝及TUNEL凋亡染色结果证实:相比于对照组及其他各个干预组,DOX-SPIONs+MF治疗组大鼠肿瘤部位药物浓度显著升高,肿瘤细胞凋亡显著增加,细胞数量显著减少。结论在外加磁场的辅助下,新PEG/PEI共修饰型超顺磁性纳米粒能够作为脑胶质瘤靶向药物递送载体,显著提高药物对脑胶质瘤的治疗效果。

白蛋白冠的构建及其在药物制剂研究中的应用

蛋白冠(protein corona)是纳米颗粒与血浆蛋白之间发生非特异性相互作用后在表面吸附的蛋白层。近年来研究表明,在纳米颗粒表面修饰特定血浆蛋白质构建蛋白冠具有延长纳米颗粒血液半衰期、促进纳米颗粒靶向递送等作用,引起载药系统研究的广泛关注。其中,以血液中含量最为丰富的蛋白质白蛋白构建白蛋白冠(albumin corona)研究最为广泛。基于此,本文系统性总结了构建白蛋白冠的方法及其在药物制剂研究中的应用,以期为药物制备过程中构建白蛋白冠提供参考。

多配基组合修饰提升抗肿瘤纳米药物功效的研究进展

抗肿瘤纳米药物从给药位置进入体内后,还需跨越一系列生理病理障碍,到达目标作用位置才能有效发挥抗肿瘤疗效。配基修饰策略是提升纳米药物体内递送效率的经典方法,但具有单一性和阶段性特点的单配基修饰策略与具有多变性和全过程性特点的体内递送进程之间的矛盾,决定了仅使用单一配基修饰的纳米药物不能满足目标药效需求。所以凭借纳米药物表面积优势使用多配基组合修饰策略是推进新一代智能纳米药物的关键,本文在对应体内递送进程总结分类了常用功能配基的基础上,重点讨论了多配基组合修饰抗肿瘤纳米药物的优势及研究进展,并依据配基组合方式将多配基组合修饰分为协同型及互补型,这对于保障抗肿瘤纳米药物顺利克服多重生理病理障碍实现精准递送具有重要意义。

首例RNA干扰药物问世及该领域技术演化历程

近期,RNA干扰(RNAi)制药公司Alnylam开发的小干扰RNA (siRNA)药物ONPATTRO?美国食品与药物管理局和欧盟委员会批准上市,用于治疗成人患者的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病变.这是全球第一款RNAi药物,该事件标志着人类继小分子化合物、单克隆抗体蛋白类药物后,在前沿生物制药领域实现了新的突破,意味着RNAi疗法从基础研究到临床治疗的开发全过程首次贯通,具有里程碑式的意义.本文概述了该药物及适应症的基本情况,介绍了RNAi发现历史、作用机理与药物特征,RNAi药物的研发历程,以及该领域关键技术的最新研究进展.

转运体介导的纳米递送系统促进药物口服吸收的研究进展

口服给药是一种最为便利的给药方式,但由于肠道屏障的存在,药物的口服生物利用度普遍较低,尤其对于水溶性低、渗透性差和大分子药物更为明显。几十年来,研究者们已证明纳米递送系统是解决这一问题最有效的策略之一,但纳米递送系统对药物的口服生物利用度提高有限。为此,研究者们提出利用转运体介导的纳米递送系统来促进药物的口服吸收。摄取营养物质(如葡萄糖、寡肽、胆汁酸等)的转运体在肠道上高度表达,是口服递药系统的优良靶点,将其底物修饰在纳米递送系统上,通过转运体靶向的作用可以使负载药物更高效地跨过肠道屏障进入体循环。目前越来越多的证据支持转运体在口服递药系统领域的潜力,现将肠道转运体介导纳米递送系统促进药物口服吸收的研究进行梳理,包括肠道上转运体的分布、转运体底物修饰的3种策略,以及不同类型转运体的转运特性及其介导纳米递送系统促进药物口服吸收或治疗疾病的效果,以期为开发肠道靶向纳米递送系统提供重要的理论参考。

纳米金刚石载药及其抗肿瘤应用研究进展

《本草纲目》中提到金刚石主治磨水涂汤火伤。现代科学研究证明金刚石(特别是纳米金刚石)生物相容性良好、毒副作用小、物理化学稳定性好、硬度高、导热快、表面活性高且容易功能化等特性。纳米金刚石可以实现多种化学及核酸药物的担载,应用于抗肿瘤药物递送等领域。文章综述了近年来基于功能化纳米金刚石的开发及其在白血病、结肠癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等疾病中的应用进展,以期为金刚石更好地应用于临床提供新方向。

应用纳米技术改进骨肉瘤诊治的研究现状

骨肉瘤作为一种恶性肿瘤,其早期诊断与有效治疗是医学界高度关注的焦点之一。随着纳米生物材料技术的发展,纳米技术在骨肉瘤的诊疗方面呈现了不可限量的潜力。本文以简略介绍骨肉瘤和纳米技术为基础,综合纳米材料的多种功能特性,详细探讨了纳米材料在骨肉瘤诊治中的研究现状,包括易修饰性、信号放大、高载药性、光热转换、免疫调节等方面。同时,展望了纳米技术在未来癌症检测和治疗领域的应用前景进,旨在为该领域未来的良好发展提供有益的参考。

红细胞改造作为药物载体研究进展

红细胞作为人体循环系统内数目最多的细胞,具有生物安全性高、免疫源性低、柔韧性强、系统循环长、药物负载量高等特点,可解决当前传统药物输送体系面临的许多挑战性问题,故而被广泛研究。目前红细胞修饰作为药物递送载体已形成了多种成熟、可行的方法,主要可分为:基因修饰的红细胞载体、非基因修饰的红细胞载体和红细胞膜修饰纳米颗粒。本文综述了红细胞作为纳米药物载体的概况及研究进展,总结了红细胞改造的研究成果,并展望了红细胞药物递送系统的发展趋势。