药物遗传毒性研究的考虑要点

遗传毒性研究是药物非临床安全性评价的重要内容。《药物遗传毒性研究技术指导原则》已于2007年10月发布,本文结合该指导原则的起草修订情况,讨论目前药物遗传毒性研究相关问题的一些考虑要点。

药物遗传学和药物基因组学在肿瘤治疗中的应用

人类基因组计划的顺利完成及目前正在进行的蛋白质组学研究使当今的医疗领域产生了重大变化．肿瘤分子基础知识的不断扩展使人们认识到对于包括肿瘤、心血管等多种疾病而言,基因表达谱及某些基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNPs)可用于指导治疗．药物遗传学/药物基因组学作为肿瘤新的治疗平台受到广泛关注并使得真正意义上的个体化治疗成为可能．我们着重论述了临床上与肿瘤治疗疗效/毒性反应相关的基因多态性与基因表达谱的变化, 初步探讨了药物遗传学/药物基因组学在恶性肿瘤中的广泛应用前景与目前现状之间的差距及相关原因．

奥沙利铂药物遗传学指标与胃肠癌化疗相关性的研究进展

奥沙利铂(L-OHP)是消化道肿瘤化疗中应用最广的药物之一,以其为基础组成的FOLFOX4方案已成为进展期结、直肠癌公认的标准化疗方案。但患者对L-OHP的敏感性和不良反应有明显差异,其原因在于个体的药物遗传学特异性。文中从药物遗传学角度探讨如何预测L-OHP的化疗敏感性及不良反应,以指导胃肠癌临床个体化用药。

《根据CYP2D6、OPRM1和COMT基因型选择阿片类药物治疗方案的临床药物遗传学实施联盟指南》解读

阿片类药物被广泛用于中度至重度疼痛的治疗,然而其镇痛效果及不良反应存在广泛的个体差异。药物遗传学研究表明,基因多态性与上述个体差异有密切关系,研究较多的为CYP2D6、μ阿片受体(OPRM1)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)等基因的多态性。2021年2月,临床药物遗传学实施联盟(CPIC)发布了《根据CYP2D6、OPRM1和COMT基因型选择阿片类药物治疗方案的临床药物遗传学实施联盟指南》。该文对指南进行解读,总结CYP2D6、OPRM1和COMT基因多态性对阿片类药物镇痛效果和不良反应的影响,同时提出基于CYP2D6基因型指导临床使用可待因、曲马多和氢可酮等阿片类药物的治疗建议,以期为临床个体化用药提供参考。

小儿哮喘中医复方研究的现状及与药物遗传学的相关性探讨

随着全球气候环境的变化,支气管哮喘的发病率和病死率有增不减,是世界范围内的难题,严重威胁人类的健康。研究哮喘的发病机制和诊治策略也是一个被广泛关注和亟待解决的问题。辨证施治、配伍用药、方证相关等原则是中医用药的精髓,在完备的理论下化裁出治疗方药,经过几千年临床治疗的验证,其疗效是毋庸置疑的。然而,中药复方成分的复杂,给本身药效的评价及药理的阐释带来一定的困难,阻碍了中医药的发展和推广运用,药理遗传学是一门新兴的学科,与中医的理念相吻合,是揭示复方作用机理的比较理想的思维方式和方法。

别嘌醇严重不良反应的药物遗传学研究进展

别嘌醇可引起Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)等严重的药物不良反应(SAR),而且很难预防,死亡率达10%～40%。近年药物遗传学研究发现SJS/TEN与人类白细胞抗原(HLA)-B基因之间存在强烈的关联,如别嘌醇引起的SJS和TEN证实与HLA-B*5801有着明显的相关性,而且其关联性具有种族特异性和专一性。HIA-B基因可以呈递抗原性药物活化特异性T细胞启动SJS/TEN的免疫反应,而且T细胞和天然杀伤(NK)细胞可以释放颗粒溶解素诱导角质形成细胞的广泛凋亡坏死。据此可以预测个体服用别嘌醇后是否容易引发重症药疹,指导临床安全用药。

药物遗传学与药源性心律失常

药物对人体产生的有益作用和不良反应因人而异。人类基因组的变异(多态性和突变)普遍存在,并调节着疾病以及其对药物的反应。认识了这一点,是理解药物对人体作用的机制及其变异性的一个重要的新概念。编码药物处置(drug disposition)分子的基因、编码药物作用靶分子的基因、或调节药物赖以发挥作用的复杂生物系统总活性的基因发生改变,均可以引起变异性。人类对治疗猝死药物的反应各不相同,动态理解这种变异不仅对治疗猝死的幸存者有重要的意义,也有助于形成一个框架以便在基因水平更进一步理解药物作用的机制。

华法林治疗的药物遗传学

1 华法林及其定量给药 心脑血管栓塞性疾病需使用抗凝药物治疗，华法林是临床最常用的药物之一。出血症状是迄今为止使用抗凝药物最严重的并发症，国内外学者及临床医生已经做了大量的努力来提高抗凝药物的安全性，然而，出血风险仍然值得关注。

影响他克莫司浓度的药物遗传学研究进展

他克莫司药代动力学及药效动力学参数代谢个体差异大,治疗窗窄,是导致排斥或毒性反应的主要原因,其中遗传因素是引起他克莫司代谢个体差异的主要原因之一。本文就影响他克莫司血药浓度的遗传因素(主要包括代谢酶基因多态性及药物转运蛋白基因多态性)进行综述,从而为临床实现他克莫司个体化治疗提供参考。

柳氮磺吡啶药物遗传学的研究进展

柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine，SSZ，或Salicylazosulfapyridine，SASP）是磺胺吡啶（SP）与5-氨基水杨酸（5-ASA）的偶氮络合物，最早于40年代被试用于类风湿性关节炎的治疗。可以消除自由基，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质的合成，抑制激活的白细胞产生炎症递质。为治疗轻到中度溃疡性结肠炎的首选药，也是维持缓解最为有效的一类药物。

药物遗传学在法医学中的应用前景

人类因为基因的差异而表现出对某种药物、毒物、外界有害的化学物质、过敏原作出不同的反应。这种遗传背景的差异使一些人可以快速地清除这些物质,而另一些人却因此产生严重的不良反应,甚至死亡。药物遗传学和药物基因组学,通过对人类基因组测序和大规模基因组多态性的鉴别研究,诠释了个体遗传差异与对药物毒物不同反应之间的关系,这为该类案件的法医学鉴定提供了新的理论基础和研究手段。

临床实践中的药物遗传学检测

目的:介绍药物反应的遗传学差异和相关的遗传学检测。方法:参阅相关文献并进行综述。结果:在药物代谢酶、药物靶物/受体和药物转运蛋白水平的分子改变可导致药物反应的个体差异。巯嘌呤、华法林、苯妥英、可待因等药物应进行相关代表性基因的检测。结论:通过药物遗传学检测,可在治疗一开始就制定有效安全的药物剂量,在提高疗效的同时,大大降低药物不良反应。

α-甘草酸对药物遗传差异豚鼠血钾浓度的影响

目的探讨α-甘草酸是否导致药物遗传差异豚鼠产生低血钾症。方法体外实验,提取花、白两种豚鼠肾11β-羟基类固醇脱氢酶,研究加入α-甘草酸、β-甘草酸等抑制药后,酶对底物转化率的差异;体内实验,白色豚鼠腹腔注射α-甘草酸15 d后,测定豚鼠肾11β-羟基类固醇脱氢酶活性和血清K+浓度。结果加入α-甘草酸、β-甘草酸等抑制药后,白色豚鼠的11β-羟基类固醇脱氢酶对底物皮质醇的转化率明显低于花鼠(P<0.05);体内实验,白色豚鼠腹腔注射α-甘草酸,导致豚鼠肾11β-羟基类固醇脱氢酶活性下降和血清K+浓度降低,但150 mg.kg-1剂量组未致白色豚鼠产生低血钾症。结论花、白两种豚鼠之间存在药物遗传差异;常规剂量的α-甘草酸不会导致白色豚鼠产生低血钾症。

药物遗传学与癌症治疗

药物遗传学为研究影响药物治疗结果的遗传学(基因)因素的学科。该文主要对药物遗传学与肿瘤药物治疗(包括药物治疗结果与毒副反应)、分子靶向治疗的关系进行综述。

药物遗传学在评价药物安全性和降低药物副作用中的作用

在美国 ,药物副作用位居死亡原因前列。一个重要原因 ,即现存的药物开发体系难以提供保证安全和疗效的适当信息。药物遗传学旨在研究药物反应中个体差异的遗传基础。

炎症性肠病药物遗传学与临床相关性研究现状

目的:了解炎症性肠病药物遗传学的现状,为该类药物在临床的合理应用提供参考。方法:查阅国内外近期相关文献对炎症性肠病治疗药物包括硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤、柳氮磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐、肾上腺皮质激素、抗-TNF单克隆抗体等药物从药物遗传学方面进行分析,讨论药效学和药代动力学因素的相互关系。结果及结论:炎症性肠病作为一种包含多种炎性疾病的混合性疾患,发病和治疗与遗传和环境因素相关密切。炎症性肠病药物遗传学研究的不断深入有助于临床治疗的日趋完善。

药物遗传学与抗癫痫药物的选择

患者对抗癫痫药物的反应在疗效和安全性方面都有很高的变数。药物遗传学可以说明病人基因成分对药物反应的影响,帮助临床医生了解这些规律,使其成为有效治疗癫痫的新工具。

医疗机构开展药物遗传学工作的必要性与开展条件

药物遗传学（pharmacogenetics）是基因功能学与分子药理学的有机结合,是研究基因序列变异与药物作用关系的科学,以药物效应及安全性为目标,运用已知的基因理论研究各种基因突变与药效及安全性的关系。根据世界卫生组织（WHO）调查,住院病人因用药不当引起的不良反应发生率为10%～20%,其中约有5%的患者因不良反应致死。全世界约1/3死亡病例的死因不是疾病本身,而是由不合理用药造成的。我们使用药物的剂量在统计学意义上可以对疾病产生一定的疗效,在药物的开发和认证过程中疗效的认定也是用统计数据来证明,