抗体-药物偶联物毒性的发生机制与优化方法研究进展

自2000年抗体-药物偶联物(ADC)——针对CD33的Gemtuzumab ozogamicin(吉妥珠单抗)获批以来,到目前为止,获得FDA批准的药物已经有13种。该类药物虽然明显改善了多种类型晚期癌症患者的生存,但其明显的毒性却导致患者的治疗获益受损。ADC药物的不良反应具有复杂性,包括靶内和靶外毒性,其中载荷药物是决定因素,但抗体、连接剂均可能影响毒性程度。随着联合治疗成为抗肿瘤治疗的重要策略,在增加疗效的同时,治疗相关不良反应也相应增加。因此,本综述全面分析了当前ADC药物的毒性发生机制,并提出通过多方面优化策略来减小ADC药物毒性,如优化连接分子、升级抗体设计、改变给药策略等。

紫外可见光谱法测定抗体偶联药物药物-抗体偶联比的方法建立和验证

目的 建立基于紫外可见光谱检测抗体偶联药物(ADC)药物-抗体偶联比(DAR)的检测方法并进行验证。方法 使用盐酸胍作为变性剂,修正基于氨基酸组成推算的抗体在280 nm处消光系数。利用比尔-朗伯定律测定抗体和小分子药物在252nm处的消光系数及小分子药物在280nm处的消光系数。确定基于紫外可见光谱检测ADC的DAR公式参数和检测方法。根据《中华人民共和国药典》(2020)指导原则,对方法进行验证。结果 抗体在252nm和280nm处的摩尔消光系数分别为91258和228913L/(mol·cm);tubulysin衍生物小分子药物在252和280nm处的摩尔消光系数分别为12798和3186 L/(mol·cm)。DAR=(A280-ADC×91258–A252-ADC×228913)/(A252-ADC×3186–A280-ADC×12798)。方法专属性符合要求。模拟DAR值为1.881~15.045的ADC药物进行准确性验证,回收率为79.38%~99.13%。重复性相对标准偏差(RSD%)为1.93%,中间精密度RSD%为2.36%。以252 nm处吸光值与280 nm处吸光值的比值为纵坐标,以模拟DAR值为横坐标进行线性回归的方程为y=0.0408x+0.414,相关系数r2为0.9954。根据DAR测定公式推算该方法的检测范围为0.60~82.56。不同检测波长[(280±1)或(252±1)nm]、不同放置时间(0~60 min)、不同批次的比色皿条件下,DAR值检测结果的RSD%均<5.0%。结论 基于紫外可见光谱法进行抗体偶联药物DAR测定的方法简单、可操作性强,专属性、准确度、精密度、耐用性满足检测需求,该方法可以用于抗体偶联药物的质量分析和质量控制。

抗体-药物偶联物在尿道上皮癌治疗中的应用

尿道上皮癌(UC)是泌尿科常见的恶性肿瘤,临床上迫切需要更有效和安全性更好的治疗策略。抗体-药物偶联(ADC)是一种全新的免疫疗法,它通过化学连接体将高特异性的单克隆抗体与高活性的细胞毒性药物共价结合在一起,可以实现对抗癌药物的选择性递送。这种靶向递送策略不仅融合了精确性和有效性,而且能通过减少正常组织对抗癌药的暴露,从而大大降低对患者治疗中脱靶毒性的风险,所以有潜力拥有比传统化疗更大的治疗窗口。一些代表性的ADC正处于开发和批准的后期阶段,例如用于难治性非肌层侵袭性膀胱癌的oportuzumab monatox,以及用于治疗转移性UC的enfortumab vedotin和sacituzumab govitecan;还有一些抗人表皮生长因子受体2的ADC处于早期开发阶段,例如RC48-ADC。它们良好的安全性和有效性已经被临床试验证实,有利于与免疫检查点抑制剂联用。本文综述了最近临床试验中有关ADC的令人鼓舞的结果,展示了ADC对治疗UC的良好的前景。

新型抗体-药物偶联物T-DM1在乳腺癌治疗中应用的研究进展

T-DM1作为新型抗体-药物偶联物,可特异性地将强效抗微管化疗药物DM1释放在HER-2阳性的肿瘤细胞中,能够进一步改善HER-2阳性乳腺癌患者的预后。目前CSCO指南推荐将使用T-DM1作为既往接受过抗HER-2治疗失败后的HER-2阳性乳腺癌的首选治疗方案。文章综述了T-DM1的研究背景及理念、T-DM1的作用机制、逆转耐药的机制及不良反应,旨在协助指导T-DM1的临床应用。

“精准医疗”时代从乳腺癌分子分型探讨抗体-药物偶联物的临床价值及最新研究进展

乳腺癌的发病率目前已位居女性恶性肿瘤之首。乳腺癌具有高度异质性,可分为luminal A、luminal B、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)过表达及三阴性型4种分子分型。然而既往的分子分型方法导致处于HER2低表达状态患者的治疗选择十分有限。近年来,随着抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)的飞速发展,使HER2低表达乳腺癌患者获得了新的治疗选择,并促进了当前国内外指南中对HER2表达状态判定标准的更新——基于免疫组化(immunohistochemistry,IHC)和原位杂交(in situ hybridization,ISH)检测技术,将HER2的表达分为HER2阳性(IHC 3+或IHC 2+/ISH+)、HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)以及HER2阴性(IHC 0)3种情况。ADC是一种由连接子将单克隆抗体与细胞毒性物质偶联而成的免疫偶联物。在乳腺癌领域,多项大型临床试验已经证明了以HER2为靶点的ADC恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、德曲妥珠单抗(T-DXd)以及以滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen 2,TROP2)为靶点的ADC戈沙妥珠单抗在不同分子分型乳腺癌患者中的临床获益。随着DESTINY-Breast03等Ⅲ期临床试验发现T-DXd在晚期HER2阳性乳腺癌患者中的临床疗效优于T-DM1(完全缓解率约为T-DM1的2倍,中位无进展生存期约为T-DM1的4倍),T-DXd现今已经替代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线治疗唯一推荐的药物,也是脑转移局部治疗后二线治疗的选择。Ⅲ期临床试验DESTINY-Breast04证实T-DXd同样可使HER2低表达的乳腺癌患者获益,这进一步改变了晚期乳腺癌的治疗格局,并支持重新定义HER2阴性乳腺癌分子亚型的必要。Ⅲ期临床试验ASCENT证实戈沙妥珠单抗可显著改善三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)患者的生存情况及生活质量,且Ⅱ期临床试验NeoSTAR发现该药在TNBC新辅助治疗中也可能具有良好的抗肿瘤作用。基于循证医学证据,目前T-DM1、T-DXd和戈沙妥珠单抗均已在国外和中国陆续获批上市。其他如HER3-DXd、Dato-DXd及中国研发的纬迪西妥单抗(RC48)等ADC药物也正在乳腺癌等肿瘤中广泛地开展临床研究。此外,尚有多种其他分子靶点的ADC仍正在积极地研发中。本文旨在从不同分子分型乳腺癌患者的ADC药物治疗出发,介绍最新的相关研究进展并探讨ADC在乳腺癌中的临床应用价值。

天冬酰胺类抗体-药物偶联物连接子的合成新工艺

为了提高抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate,ADC)的连接子4-N-(N-(L-丙氨酰-L-丙氨酰)-N′-三苯甲基-L-天冬酰胺酰基)-氨基苯甲醇(NH_(2)-AAN(Trt)-PAB)的合成效率,设计了一条新的合成路线。以N-芴甲氧羰基-N′-三苯甲基-L-天冬酰胺为起始原料,经过氨基酸缩合、氨基脱保护4步反应,高效合成了NH_(2)-AAN(Trt)-PAB。LCMS、1H NMR分析表征结果表明成功合成了NH_(2)-AAN(Trt)-PAB。该研究具有操作简便、条件温和可控、合成效率高、总产率较高等特点,有利于NH_(2)-AAN(Trt)-PAB的放大生产及其在ADC药物研发中的应用,同时对其他蛋白酶可裂解连接子的合成具有借鉴意义。

2-磺酸-4-硫代丁酸类抗体-药物偶联物连接子的合成

设计并合成成本低廉但功能相近的Sulfo-SPDB类似物2-磺酸基-4-(三甲苯基硫代)丁酸,以降低抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate, ADC)亲水性连接子2-磺酸基-4-(2-吡啶二硫代)丁酸(Sulfo-SPDB)的制备成本。以4-巯基丁酸为起始原料,通过取代、磺酰化、还原、巯基保护等四个步骤制得Sulfo-SPDB类似物。通过优化反应条件,目标产物的总产率可达85%;采用质谱、紫外、^(1)H-NMR对产物的结构进行表征和分析,结果显示产物确为目标产物。该合成路线具有原料易得、反应条件温和、操作简便、能耗低等特点,对Sulfo-SPDB衍生物的合成具有借鉴意义。

靶向抗肿瘤抗体-药物偶联物研究进展

靶向治疗已成为当今肿瘤研究领域的热点。抗体-药物偶联物(antibody drug conjugates,ADC)兼具抗体的高特异性和细胞毒药物对肿瘤的高毒性,代表了新一代抗体技术的发展方向。ADC由"弹头"药物(细胞毒药物)、抗体以及偶联抗体和药物的偶联链3部分组成。ADC利用抗体作为载体将"弹头"药物送至靶部位,并通过细胞内吞效应进入溶酶体,释放出细胞毒性药物,从而达到专一性杀死癌细胞而不损伤正常组织细胞的作用。本文综述近年来ADC研制和发展趋势,并探讨ADC研发过程中的几个可能的关键影响因素。

抗体-药物偶联物药物用抗体研究进展

抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)由抗体、细胞毒性药物及偶联链三部分组成,兼具了抗体的高特异性和细胞毒素对肿瘤的高毒性,是新一代抗体技术的发展方向之一。作为ADC的载体部分,理想抗体及其靶标的选择是设计开发安全性高、疗效好的ADC药物的重要因素。本文将对ADC药物用抗体的发展现状、特点、类型及靶标选择,以及现有的不同靶点裸抗体的发展进行简要综述,为理想ADC药物的开发提供参考。

靶向抗肿瘤抗体-药物偶联物研发进展

抗体-药物偶联物(ADC)是将细胞毒性小分子药物与单克隆抗体偶联的靶向抗肿瘤药物,利用抗体的特异靶向性和细胞毒性小分子的高效抗肿瘤活性,达到高效低毒的目的,是当前肿瘤创新药研发的热点。文章主要从单克隆抗体的筛选和人源化改造、靶点抗原的选择、细胞毒小分子的类型、连接子的偶联策略等方面进行综述,对ADC研发趋势进行总结分析,为教学和科研提供参考。

肿瘤靶向药物抗体-药物偶联物的研究进展

抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugates,ADC)具有单克隆抗体的靶向特异性和细胞毒素的抗肿瘤能力,其利用化学接头将细胞毒性药物与单克隆抗体偶联,与肿瘤部位的靶抗原结合后释放毒素。尽管概念简单,但是结构设计复杂、药物副作用明显和疗效欠佳等问题为其进一步研究应用带来了挑战。随着新技术的出现,ADC的开发逐渐获得了较为瞩目的研究成果。本综述就ADC的发展历程、结构及功能等方面进行论述,并主要阐述了一些目前具有较大临床意义的ADC的研究进展。

戈沙妥珠单抗的药物不良事件信号挖掘与分析

目的挖掘戈沙妥珠单抗的药物不良事件(ADE)信号,为其临床安全用药提供参考。方法收集美国FDA不良事件报告系统(FAERS)2020年4月1日至2024年4月30日上报的戈沙妥珠单抗ADE数据。采用报告比值比法、英国药品和保健品管理局综合标准法、贝叶斯置信度递进神经网络法进行数据挖掘。利用《国际医学用语词典》27.0版ADE术语集中的系统器官分类(SOC)、首选术语(PT)进行分类统计。结果共得到戈沙妥珠单抗ADE报告753份,包括46个ADE信号,涉及12个SOC、13个说明书中未记载的新的可疑的ADE信号。发生频次排名前5位的PT分别为疾病进展、死亡、腹泻、超说明书使用、产品给予时间表不当。信号强度排名前5位的PT分别为发热性骨髓再生障碍、中性粒细胞减少性结肠炎、疾病进展、肺脓毒症、一般身体状况异常。药品说明书未记录的新的可疑的ADE包括中性粒细胞减少性脓毒症、肝细胞溶解、脑膜炎、发育不全等。结论临床使用戈沙妥珠单抗时,应特别关注发热性中性粒细胞减少症、发热性骨髓再生障碍、体重波动、结肠炎等报告例数多且信号强度高的ADE;还应警惕中性粒细胞减少性脓毒症、肝细胞溶解、脑膜炎、发育不全等新的可疑的ADE,以保障患者用药安全。

抗体工程在感染性疾病诊治中的研究进展

抗体作为免疫系统的主要效应分子,在抵御病原体感染和疾病发展中发挥着至关重要的作用。抗体不仅可以通过直接中和病原体保护机体免受感染,还可以通过调节免疫细胞的活动和参与炎症反应等机制发挥多种免疫调节功能。随着对抗体工程与抗体药物研究的不断深入,工程化改造抗体成为治疗疾病的重要手段之一。特异性和亲和力等特性是抗体生物学的基础,选择合适的改造策略是加速新型抗体药物研发和解决感染性疾病难治的有效途径。为更全面了解抗体在免疫系统的功能机制,本文将综述抗体工程在感染与免疫中的研究进展,为开发新的疾病治疗手段提供参考。

Spirogen公司与Genentech公司联合开发抗体-药物结合物类抗癌药

专门研发DNA序列靶向抗癌药的英国Spirogen公司目前已与Genenteeh公司达成合作协议，使用Spirogen公司研制的吡咯并苯并二氮杂革类（PBDs）药物及相关键合技术，共同开发抗体一药物结合物（ADCs）类抗癌药。ADCs是由一种特异性单克隆抗体与一种化疗药物键合而成，其将抗体的靶向性和细胞毒药物的抗癌活性融于一身，更具肿瘤的靶向治疗活性，降低了传统化疗药物的毒副作用。

抗体偶联药物质量控制分析方法研究进展

抗体偶联药物(ADC)是单克隆抗体通过连接臂与细胞毒性小分子化合物共价偶联形成的复合物。作为新型抗体药物,ADC兼具抗体的靶向作用和细胞毒性小分子的良好活性,但因其结构的复杂性和多样性,使得其分析检测及质量控制方面的挑战较大。本文总结了ADC在理化性质、免疫学特性以及杂质检测方面的分析方法,讨论了ADC分析检测中存在的问题,对其发展方向进行了展望,为ADC质量控制方面的进一步研究提供思路。

新型抗Her-2药物T-DM1

T-DM1是新型抗体-药物偶联物,具有曲妥珠单抗类似的生物活性,可特异性的将强效抗微管药物DM1释放至Her-2过表达的肿瘤细胞内。T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨,有望成为Her-2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗药物。比较T-DM1与曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗晚期乳腺癌的试验正在进行中。该药是继曲妥珠单抗之后又一种全新的抗Her-2药物。美国FDA正式批准T-DM1作为治疗Her-2阳性晚期乳腺癌患者的药物。

霍奇金淋巴瘤的靶向治疗药物SGN-35

霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)是最常见的恶性肿瘤之一,目前尚无完善治疗手段。近年来免疫疗法成为治疗HL的热点。SGN-35是一种能靶向治疗霍奇金淋巴瘤的新型抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC),由药物、抗体以及偶联抗体和药物的接头(linker)3个部分组成。ADC通过其抗体部分与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合,将具有细胞毒性的药物运载到肿瘤细胞,经过内化进入靶细胞,释放出药物发挥治疗作用。文中综述SGN-35各组成部分的特点、作用机制及应用前景。

抗体药物研发热点分析

从新靶点、新技术、新适应证三个方面对当前抗体药物的研发热点进行了综述,并着重分析了肿瘤免疫治疗抗体、白介素抗体以及双特异性抗体的研究现状、特点和难点以及应用前景。

抗体药物偶联物的研究进展

抗体-药物偶联物的分子由单克隆抗体、连接子和小分子毒素三部分组成,这三部分对抗体-药物偶联物的稳定性、有效性及安全性均起到非常关键的作用。本文对抗体-药物偶联物的抗体靶标选择、连接子设计、载带药物的选择及抗体偶联位点研究作一综述,并且对已上市和处于临床后期阶段的抗体-药物偶联物做了总结分析。

乳腺癌HER2低表达的研究现状及药物治疗进展

随着对于抗人表皮生长因子2(HER2)药物的研究越来越深入,也使新型抗体-药物偶联物(ADC)治疗HER2低表达乳腺癌成为研究热点。HER2低表达不仅可以从抗HER2治疗中获益,其生物学亚型及临床病理学特征也与其他HER2分型表现出明显差异,但对于预后的探讨仍具有争议。新型ADC药物具有靶向选择性,并与化疗的细胞毒性相结合,通过旁观者效应对肿瘤细胞周围散在的HER2低表达细胞进行杀伤。目前有多项研究正在探索多种ADC药物对于乳腺癌HER2低表达的疗效,为乳腺癌HER2低表达患者开辟新的治疗道路。该文对HER2低表达的临床研究现状和ADC药物治疗进展进行概述。