人工智能预测药物-靶标相互作用研究进展

药物-靶标相互作用(DTI)鉴定是药物研发中的关键步骤,可有效缩小候选药物分子的搜索范围。同时,DTI鉴定也是多重药理和药物重定位等研究的基础。然而,通过生物实验研究DTI耗时长、成本高且伴有一定的盲目性。随着信息科学的飞速进步,人工智能(AI)在药物研发领域得到广泛应用,成为研究DTI的有效策略。根据算法设计原理的不同,用于DTI预测的AI方法可分为基于相似性、基于特征、基于网络和基于深度学习4类。本文重点介绍该4类方法的构建思路,并讨论模型评价问题和负样本问题。AI在DTI预测工作中具有巨大的发展潜力,可为药物研发带来新的机遇。

人工智能预测药物-靶标相互作用研究进展

药物研发过程耗时长、成本高且伴随一定的盲目性。通常新药从研发到上市需要10~15年。通过建立人工智能技术与虚拟-实体筛选平台结合的原创药物发现体系,将药物分子设计、天然产物化学、药物化学、结构生物学、药物筛选与药理研究能力整合起来,加快原创药物发现的进程。通过计算机模拟手段进行分子对接、药物筛选、先导物的优化、定量构效关系和药效团模型等药物设计方法,揭示药物与受体靶标的作用机制,探索药物靶点的空间结构,最终目标是设计具有能选择性地与某一靶标结合的分子;并探测小分子与受体大分子靶点的作用机制,判断药物小分子与受体大分子结合的可能活性位点,提出改善药物的药效学和动力学性质的方案,根据已有的药物研发数据自动设计出上百万种与特定靶标相关的小分子化合物,并根据药效、选择性、ADME等其他条件对化合物进行筛选。经过多轮筛选,最终确定可用于进行临床研究的候选药物。人工智能的使用大大加速药物研发的过程,并对新药的有效性和安全性进行预测。

中药作用分子机制研究新策略

药物靶标是药物治疗疾病的桥梁,是创新药物发现的源头。中药成分复杂,单味药或中药复方均是多成分共同作用于多靶点、多途径产生药效,其作用机制难以精确阐述。现代药学的药物作用机制研究是基于对靶点和受体的作用,不适合中药的复杂体系。近年来,多成分多靶点、组合靶点、组分中药等思想和研究方法的提出,从不同侧面描述了中药作用的特点,但仍不能反映中药的整体作用。由此,我们首次提出“药靶组学(Targetomics)”这一概念,即通过多组学融合等各种手段鉴定人体可用于药物作用并改善健康的所有效应分子的集合。以“明星”中药为主要研究对象,在“药靶组学”策略的指导下产出多药物作用于多模型动物不同时间点的多组织多组学数据,构建考虑结构和功能的药物作用动态分子网络,应用深度学习、人工智能、多组学数据融合等生物信息学技术识别中药作用的功能分子群及其相关通路和网络的变化规律,并对潜在“药物靶标”进行验证。从而形成一个具有靶标多样性并经过验证的药物“药靶组”,为中药作用分子机制研究提供新途径。同时将这些药物多组学数据与疾病组学数据相融合并进行有效对接,也能够为疾病治疗提供重要靶点、用药指导等信息,为药物的快速研发提供方向。

Preparation of lomustine loaded liposomes and studies of its pharmacokinetics and tissue distribution properties

Liposomes are used as carriers for targeted drug delivery by the intravenous route. The aim of our study was to prepare lomustine loaded liposomes （CCNU-Lips） and evaluate its physicochemical properties and the tissue targeting after intravenous （i.v.） injection. CCNU-Lips were prepared by film dispersion method. In vitro drug release was investigated in phosphate-buffered saline （pH 6.8） at 37℃. The concentrations of CCNU in selected organs were determined using reversed-phase high-performance liquid chromatography （HPLC） following i.v. administration of CCNU-Lips and inclusion complex solution of CCNU with hydroxypropyl-β-cyclodextrin （CCNU-Sol）. CCNU-Lips had an average diameter of （189.8±28.5） nm with a zeta potential of （-19.13±0.12） mV and the in vitro drug release was monitored for up to 3 d, and the release behavior was in accordance with Weibull-equation. The CCNU-Lips exhibited a longer elimination half life （t1/2β） in vivo compared with CCNU-Sol after i.v. injection to New Zealand rabbits. The encapsulation of lomustine in liposomes also changed its biodistribution in mice. CCNU-Lips showed significant brain targeting with AUC, Te and Re of the brain all showing obvious elevation. These results indicated that CCNU-Lips were promising passive targeting formulation to the brain.