莨菪烷类药物应用于微循环障碍的研究进展

山莨菪、洋金花等含莨菪烷类小分子的中药在我国应用已有2000余年的历史。莨菪烷类药物属M胆碱受体拮抗剂,是一类可改善微循环障碍的临床常用治疗性药物。本文综述了莨菪烷类药物的药理作用、药代动力学、毒理及临床应用于微循环障碍的研究进展,以期为深入解析莨菪烷类药物与微循环障碍性疾病的关系以及莨菪烷类药物的临床应用提供依据。

Chiralpak AD和Chiralcel OD-H手性固定相拆分3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷类化合物

采用高效液相色谱法,以不同配比的正己烷-异丙醇为流动相,在正相色谱条件下,考察了6个3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷对映体在淀粉型手性固定相Chiralpak AD、纤维素型手性固定相Chiralcel OD-H上的分离情况,以建立该类化合物的手性拆分方法。结果表明,在Chiralpak AD手性柱上,对映体6实现完全分离,而对映体1完全不能分离;在Chiralcel OD-H柱上,对映体1、4、3分别实现完全分离、基线分离和基本分离,对映体6只能实现部分分离;对映体5在两种手性柱上都完全不能被分离。说明固定相手性空腔的结构对化合物的拆分结果影响很大。研究发现,C-3α位取代基团的空间位阻效应主导手性固定相对对映体的选择性识别作用,而化合物与固定相之间的分子间作用力对手性拆分也产生重要影响。研究结果为其他莨菪烷类化合物的手性拆分提供了参考。

区带毛细管电泳法分离测定洋金花中莨菪烷类生物碱

采用区带毛细管电泳法分离测定洋金花中3种莨菪烷类生物碱—阿托品、山莨菪碱和东莨菪碱。以57 cm×50μm熔融石英毛细管为分离通道,工作电压25 kV,温度25℃,200 mmol/L Tris-H3PO4(pH=8.3)为背景电解质。经优化分离条件,3种莨菪烷类生物碱达到基线分离,此方法快速、简便,可作为中药材洋金花中有效成分分离的方法和质量控制方法。

莨菪烷类化合物的合成及其对M_3受体的拮抗活性

目的设计、合成系列莨菪烷类衍生物,测试其对M3受体的拮抗活性,并进行构效研究。方法分别以3α-羟基莨菪烷(D0)、3α-羟基-6β-乙酰氧基莨菪烷(T0)为起始物,通过酰化反应合成3α-酰氧基莨菪烷(D类)和3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷(T类)。以碘甲烷对D类化合物作进一步烷基化改造,合成N-甲基-3α-酰氧基莨菪烷碘季铵盐(S类)。选取大鼠气管平滑肌(其收缩效应主要由M3受体介导)为测试样本,通过离体组织功能实验,评价合成物对M3受体的拮抗活性。结果制备6个新莨菪烷类化合物,其对M3受体都有明显的拮抗作用。S1对M3受体的拮抗参数pA2值最大,而T2的pA2值最小。结论对莨菪烷母核上的N原子作甲基化改造使化合物的拮抗活性增强,6β位的乙酰氧基使化合物的拮抗活性降低。

莨菪烷衍生物的合成及其对大鼠气管的拮抗活性和组织选择性

目的合成系列莨菪烷衍生物,评价其对大鼠气管的拮抗活性及组织选择性(气管/心脏)。方法以3α-羟基-6β-乙酰氧基莨菪烷(A0)为起始物,通过酰化反应合成系列3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷。分别选取含丰富M2、M3受体并由其介导收缩的大鼠心脏(M2)和气管平滑肌(M3)为测试样本,通过组织功能实验,测试合成物对大鼠离体心脏和气管的拮抗活性。结果制备8个莨菪烷衍生物,A1～A4对心脏和气管有明显拮抗作用,A5～A8对心脏和气管无拮抗活性。A1对气管的拮抗参数pA2值最大(pA2=7.32),且有较高的组织选择性(气管/心脏)(ΔpA2=1.51)。结论减小莨菪烷母核的C-3α位苯环上取代基的体积或增加苯环上π电子云的密度,对提高化合物拮抗气管的活性及组织选择性(气管/心脏)有利。

莨菪烷碱防治蔬菜根结线虫药效研究

本文报道了莨菪烷碱 (hyoscyamine)防治蔬菜根结线虫 (Meloidogyneincognita)效果 ,该制剂以有效成分用量7.5～10.5g/667m2 对水稀释后穴施 ,药后150d对线虫防效达73.78%～82.84% ,优于3%米乐尔(isazofos)颗粒剂有效成分用量150g/667m2穴施药后150d的防效65.30% ,并有一定刺激生长作用 ,有较高推广应用价值。

山莨菪植物体内4种莨菪烷类生物碱含量的变化

为了对山莨菪植物资源进行可持续利用 ,采用高效液相色谱 (HPL C)技术对山莨菪植物体内 4种莨菪烷类生物碱同时进行了定量测定 ,将 4种生物碱很好地分离开来 ,大大缩短了出峰时间 ;并对这 4种生物碱含量随着物候的变化进行了分析研究。研究结果表明 :4种生物碱含量与物候的关系呈抛物线变化 ,樟柳碱在山莨菪植物体内含量最高 ,地上部分 4种生物碱均在花盛期含量最高 。

新型莨菪烷类化合物对豚鼠回肠肌M受体动力学研究

目的探讨定向合成新型莨菪烷类化合物对豚鼠回肠肌Ｍ受体动力学的作用。方法采用豚鼠离体回肠纵肌累积剂量－效应曲线法，求得ｐＤ２（解离常数负对数）及Ｅｍａｘ（最大效应）值，以乙酰胆碱（ＡＣｈ为标准品，比较其亲和力和内在活性。结果ＭＡＣ－６、ＭＡＣ－７、ＭＡＣ－８、ＭＡＣ－１８和ＭＡＣ－１９化合物与豚鼠肠纵肌Ｍ受体具有不同程度的亲和力（ｐＤ２＝６．５９～８．７７），引起豚鼠肠纵肌收缩最大效应为ＡＣｈ的２９％～５７％，选择性Ｍ受体拮抗药阿托品能阻断其作用；相反，ＭＡＣ－１６能显著抑制由ＡＣｈ引起豚鼠肠纵肌收缩，呈竞争性拮抗作用，其ｐＡ２为７．７２。结论定向合成莨菪烷类化合物具有明显的Ｍ受体激动或阻断作用，并显示明显的构效关系特征。

莨菪烷衍生物的合成及其活性研究

目的设计、合成并筛选具有胆碱能活性,且对M1受体有选择性的莨菪烷衍生物。方法以3α-羟基-6β-乙酰氧基莨菪烷为原料,通过酰化反应制备3α-烃氧基乙酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷类衍生物,通过核磁共振及质谱鉴定所合成的化合物。运用豚鼠离体回肠纵肌M受体动力学实验方法以及人源M1,M2受体亚型基因转染的CHO细胞系放射配基受体结合法,对合成的化合物进行活性筛选。结果制备了6个新的3α-烃氧基乙酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷a^f。化合物d,e对M受体有良好的亲和力及内在活性,并对M1受体具有亚型选择性。结论化合物d,e为具有M1受体亚型选择性的胆碱能活性化合物。

Chiralpak AD和Chiralcel OD-H柱分离莨菪烷衍生物对映体的研究

目的采用正相手性色谱柱建立莨菪烷衍生物A和B对映体的高效液相色谱法（HPLC）手性分离方法。方法在正相条件下分别使用Chiralpak AD和Chiralcel OD-H手性柱,考察流动相组成、流速和柱温对对映体手性分离的影响;计算对映体与固定相相互作用的焓变差值和熵变差值等热力学参数。结果化合物A在Chiralpak AD柱上得到最佳色谱分离条件。化合物B在Chiralcel OD-H柱上得到最佳色谱分离条件。在15℃~35℃柱温范围内,lnα对1/T呈线性关系,其手性分离过程受焓控制。结论此HPLC手性分离方法可用于化合物A和B的光学纯度分析和鉴定。

高效液相色谱法测定栽培山茛菪根部莨菪烷类生物碱含量

为了对山莨菪植物资源进行可持续利用,采用高效液相色谱技术对山莨菪植物体内3种莨菪烷类生物碱同时进行定量测定,将3种生物碱很好地分离开来,大大缩短了出峰时间,并对这3种生物碱含量随着年份的变化进行了分析研究。研究结果表明:3种烷类生物碱的含量按照樟柳碱,阿托品、东莨菪碱的顺序递减;在2～7年的生长周期中,三者均在第6年取得最大值,且随着年份增长,樟柳碱和东莨菪碱的含量呈递增趋势。

0.25%莨菪烷碱乳油防治大棚菊花白粉虱药效试验

报道了植物源杀虫剂 0 2 5 %莨菪烷碱乳油防治大棚菊花白粉虱效果 ,该制剂对水稀释15 0 0～ 2 0 0 0倍喷雾 ,药后 3天的防效达 90 0 1%～ 96 6 5 % ,持效期达 10天以上 ,优于 10 %吡虫啉可湿性粉剂对水稀释 40 0 0倍的效果。且对花卉安全 。

莨菪烷类M3受体拮抗剂的合成、活性测定及其分子结构与活性的定量关系

目的·建立莨菪烷类M3受体拮抗剂的定量结构-活性关系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)模型,为后续高活性分子的设计提供指导。方法·以3α-羟基莨菪烷(J0)为起始物,通过对莨菪烷母核C-3α位的结构进行改良,合成新莨菪烷类化合物(J1～J6)。选取富含M3受体的豚鼠气道环为测试样本,通过离体组织功能实验,测试新莨菪烷类化合物对M3受体的拮抗参数(antagonistic parameter,pA_2)。利用新合成的和课题组原有的莨菪烷类化合物的pA_2建立QSAR模型,通过分析该模型的能量场(立体场、静电场)对莨菪烷类化合物拮抗活性的影响,获得结构优化提示。结果·本研究共合成6个新莨菪烷类化合物。上述化合物均可对M3受体产生拮抗作用,其中J4的拮抗活性最大(pA_2=7.992)。QSAR模型的交叉验证相关系数平方(q^2)为0.585,非交叉验证相关系数平方(r^2)为0.993。结论·在化合物C-3α位的R取代基中,环上π键的共轭程度较大且有O或N原子参与共轭时,可明显提高化合物的拮抗活性。

莨菪烷类化合物拮抗M_3受体、抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性的研究

目的·设计、合成5个新莨菪烷类化合物,测试其拮抗M3受体、抑制中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)的活性,初步分析2种活性的构效关系。方法·对莨菪烷母核的C-3α位、N原子进行结构改造,以3α-羟基莨菪烷(A0)为起始物,合成A1~A3、B1、C1。选取豚鼠气道环为测试样本,通过离体组织功能实验,测试目标物对M3受体的拮抗活性。利用NE催化底物PGlu-Pro-ValPNA的水解反应,测定有色产物硝基苯胺(PNA)的吸光度值[D(405 nm)],获得目标物对NE的抑制活性。结果·5个新化合物对M3受体都具有较强的拮抗作用,其中A2的拮抗活性最大,拮抗参数pA_2(M_3)=9.004;并且A2对NE具有较明显的抑制作用(抑制率Y_(A2)=20.29%)。结论·在莨菪烷母核的C-3α位引入强吸电子基团磺酰基和大体积疏水基团时,有利于同时提高化合物拮抗M_3受体、抑制NE的活性。

莨菪烷类生物碱与人血清白蛋白非共价结合的电喷雾质谱研究

利用电喷雾离子阱质谱法研究人血清白蛋白与樟柳碱、山莨菪碱、阿托品、东莨菪碱间的非共价作用,考察进样液pH值及质谱仪毛细管温度、锥孔电压等对莨菪烷类生物碱与人血清白蛋白非共价结合特性的影响.计算莨菪烷类生物碱与人血清白蛋白复合物的结合常数(K)和最大化学计量比,并根据热力学参数确定了人血清白蛋白与樟柳碱、阿托品、山莨菪碱之间的作用力类型主要为静电引力,与东莨菪碱之间的作用力类型主要为疏水作用力.电喷雾离子阱质谱法可用于莨菪烷类生物碱与人血清白蛋白非共价结合的研究.

几种主要莨菪烷类生物碱防治急性脑缺血再灌注损伤的研究进展

缺血性脑卒中又称脑梗死，具有发病率高、致残率高、病死率高等特点[1，2]。药物治疗是其主要的治疗方式之一，但目前已有的药物应用受限，加之缺血性脑卒中发病机制复杂，故而需要继续发现更多具有预防和治疗作用的药物。

莨菪烷类生物碱分析提取工艺研究进展

对中药材或中成药制剂中莨菪烷类生物碱成分的定性鉴别和提取工艺条件进行综述，为莨菪烷类生物碱成分的定性鉴别和提取分离提供参考。

拟胆碱莨菪烷类生物碱的合成及其生物活性

莨菪烷类生物碱如阿托品、山莨菪碱和东莨菪碱等均具有抗胆碱活性,而自草药包公藤(Erycibe obtusifolia Benth)茎中分离得到的莨菪烷类生物碱包公藤甲素,则有拟胆碱活性,可用于青光眼的治疗。包公藤甲素为强效M-胆碱受体激动剂,其结构为2β-羟基-6β-乙酰氧基-N-去甲莨菪烷。

区带毛细管电泳法分离测定莨菪浸膏片中莨菪烷类生物碱

目的:建立区带毛细管电泳法分离测定莨菪浸膏片中4种良菪烷类生物碱——阿托品、山茛若碱、樟柳碱和东茛若碱的含量。方法:以50μm×50.0 cm(有效长度37.5 cm)的毛细管为分离通道,工作电压25 kV,温度25℃,压力进样:21 Pa×5 s,100 mmol·L Tris-磷酸(pH 8.6)为背景电解质,检测波长202 nm。结果:硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、樟柳碱和氢溴酸东莨若碱浓度分别在2.05～41.04μg·mL^(-1)(r=0.9982),2.04～40.72μg·mL^(-1)(r=0.9958),2.05～41.0μg·mL^(-1)(r=0.9965),2.13～41.60μg·mL^(-1)(r=0.9974)的范围内呈良好的线性关系;平均回收率分别为99.2%,98.5%,95.1%,98.2%。结论:此方法快速、简使、准确,可作为茛菪浸膏片的质量控制方法。