SIMPLIFY-1:莫洛替尼对比芦可替尼的非劣效性临床试验

1文献来源Mesa RA, Kiladjian JJ, Catalano JV, et al. SIMPLIFY-1:A phase Ⅲ randomized trial of Momelotinib versus Ruxolitinib in Janus kinase inhibitor-n?ive patients with myelofibrosis[J]. J Clin Oncol,2017,35(34):3844-3850.

莫洛替尼的合成新方法

报道了Janus激酶1/2(JAK1/JAK2)抑制剂莫洛替尼(1)的合成新路线,仅包含3步反应。以4-乙酰基苯甲酸乙酯(2)为起始原料,与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)、尿素缩合环化得到4-(2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(3)。3与4-吗啉基苯胺(4)在六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作用下胺化,得到4-[2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲酸乙酯(5)。5最后在氧气和叔丁醇钾存在下,与氨基乙腈经酰胺化得到目标产物1。纯度99.5%。该路线步骤少,总收率高(70%以2计)。

新一代酪氨酸激酶1/2抑制剂——莫洛替尼

莫洛替尼(momelotinib)是一种口服酪氨酸激酶(JAK)1/2抑制剂和激活素A受体1(ACVR1)抑制剂,2023年9月FDA批准用于治疗中度或者重度骨髓纤维化(MF),包括原发性MF和继发性MF成人贫血患者。本文就莫洛替尼的作用机制、药动学、临床疗效、安全性进行综述。

莫洛替尼合成工艺研究

目的优化莫洛替尼的合成工艺。方法以对氟硝基苯为起始原料,经亲核取代和还原反应得到4-吗啉基苯胺(3);以4-乙酰基苯甲酸甲酯为起始原料,经缩合、亲核取代、分子内环合和水解反应得到关键中间体4-(2-羟基嘧啶-4-基)苯甲酸(6),6经氯代、亲核取代反应得到中间体N-(氰基甲基)-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酰胺(8);中间体3与8经偶联反应得到莫洛替尼。结果与结论目标产物结构经核磁共振谱和质谱确证,总收率为42.9%(以4-乙酰基苯甲酸甲酯计),纯度为99.58%。该路线原料易得,生产成本低,反应条件温和,中间体易分离纯化,无需使用柱色谱,更适合大规模生产。