4-萜品醇脂肪酸酯衍生物对氟比洛芬的经皮促透作用评价及促透机制的初步研究

目的通过4-萜品醇(4-O-acylterpineol,TEN)与不同脂肪酸反应,制备7个新型4-萜品醇脂肪酸酯衍生物,旨在寻找在肉豆蔻酸异丙酯(isopropyl myristate,IPM)系统和压敏胶型分散型贴剂(drug-in-adhesive,DIA)系统中对氟比洛芬(flurbiprofen,FP)促透效果好、刺激性低的新型促透剂(penetration enhancers,PE),并对促透剂的作用机制进行初步研究。方法采用卧式双室扩散池,以离体兔皮为屏障进行体外渗透试验,通过皮肤刺激性实验和组织学实验评价其刺激性,通过分子模拟和激光扫描共聚焦(laser scanning confocal microscopy,LSCM)实验探究促透剂的作用机制。结果在IPM系统中,与质量分数为3%的TEN等摩尔浓度的4-萜品醇肉豆蔻酸酯(TEN-C14)对FP的促透效果最好;在DIA系统中,质量分数为5%的IPM、与质量分数为5%的TEN等摩尔浓度的4-萜品醇庚酸酯(TEN-C7)对FP的促透效果最好,药物24 h累计透过量分别是空白组的3.17倍和2.92倍(P<0.05)。当与质量分数为5%的TEN等摩尔浓度的TEN-C7与质量分数为5%的IPM联用时,FP的24 h累计透过量是空白组的4.61倍(P<0.05)。皮肤刺激性实验结果显示,TEN-C7作为促透剂不会引起家兔皮肤红斑、水肿,安全性能较高。分子模拟及LSCM实验结果显示,药物主要经过角质细胞的细胞间通道渗透进入皮肤,促透剂通过与药物竞争性的结合角质层神经酰胺的极性头部或可逆的改变皮肤角质层屏障功能从而使皮肤渗透性增加。结论合成的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物刺激性低,促透能力强,有望作为一个新的促透剂在经皮给药中使用。

4-萜品醇脂肪酸酯对氟比洛芬贴剂的促渗透体内外相关性考察

目的:考察4-萜品醇(TEN)、4-萜品醇庚酸酯(TEN-C7)及肉豆蔻酸异丙酯(IPM)对氟比洛芬(FP)贴剂家兔在体促渗透活性,并对促透剂的促透体内外相关性进行初步探究。方法:以含不同促透剂的FP贴剂进行大耳兔体内药动学实验,计算FP的药动学参数,并使用反卷积分法验证药物的体内外渗透相关性。最后通过体外释放实验以及衰减全反射-傅里叶变换红外光谱法(ATR-FTIR)研究促透剂在药物释放、吸收过程中的作用机制。结果:体内渗透研究表明TEN-C7对FP的透皮递送具有显著的促透作用,并具有良好的体内外相关性(R2>0.8783);体外释放实验表明促透剂通过与压敏胶黏合剂分子的相互作用促进药物的释放;ATR-FTIR结果表明不同促透剂对FP的透皮通量增加与角质层脂质迁移率的增加以及促透剂和角质蛋白的相互作用相关。结论:TEN-C7对FP贴剂具有显著促透活性,有必要进一步研究拓宽其应用范围。

α-萜品醇脂肪酸酯对美托洛尔的体内外经皮促透作用研究

目的:本研究以α-萜品醇脂肪酸酯及N-甲基吡咯烷酮(NMP)、月桂氮艹卓酮(azone)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、L-薄荷醇为促透剂制备美托洛尔压敏胶分散型贴剂,并考察优选α-萜品醇脂肪酸酯的刺激性及体内外促透活性。方法:体外渗透试验以兔皮为透过屏障,通过皮肤刺激性试验和体外细胞毒性试验评价优选促透剂的安全性,采用大耳兔在体研究含不同促透剂贴剂的体内药动学。结果:十四酸α-萜品醇酯(TER-C14)对美托洛尔促透效果最佳且在试验剂量下未引起大耳兔皮肤红斑,水肿等炎症反应,对人体皮肤细胞无明显毒性。大耳兔药动学研究结果表明空白组、萜品醇(TER)组及TER-C14组贴剂的稳态血药浓度(Css)测定值分别为156.6,223.6和311.9 ng·ml^-1,计算得到的对应的0~24 h的稳态血药浓度预测值(CssP)分别为237.7 ng·ml^-1、321.9 ng·ml^-1和418.8 ng·ml^-1。结论:TER-C14对美托洛尔贴剂体内外均有显著促透活性且皮肤刺激性低,有必要进一步研究拓宽其应用范围。

萜品醇脂肪酸酯衍生物对硝酸异山梨酯经皮促渗透作用的考察

以?-萜品醇为先导化合物合成其脂肪酸酯衍生物[丁酸萜品醇酯(T-BUT)和己酸萜品醇酯(T-HEX)]。采用卧式双室扩散池,以离体兔皮为屏障进行体外渗透试验,考察了合成得到的萜品醇酯、?-萜品醇、月桂氮酮(azone)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)在肉豆蔻酸异丙酯(IPM)系统中对硝酸异山梨酯(1)渗透行为的影响。结果表明,与不加促渗剂(空白)相比,浓度为5%的萜品醇、T-BUT、T-HEX、azone及NMP对1均有显著的促透作用(P<0.05);与萜品醇相比,NMP、T-BUT和T-HEX的促渗作用均显著提高(P<0.05)。可见,萜品醇脂肪酸酯能显著提高萜品醇的促透能力。当5%NMP与5%T-HEX联用时,1的8 h累积透过量是空白组的11.24倍。

α-萜品醇脂肪酸酯对美洛昔康经皮促渗透作用的考察

目的:本研究以α-萜品醇为先导化合物与饱和直链脂肪酸合成系列萜品醇酯衍生物,包括:丁酸萜品醇酯(T-BUT)、己酸萜品醇酯(T-HEX)、庚酸萜品醇酯(T-HEP)、癸酸萜品醇酯(T-DEC)、月桂酸萜品醇酯(T-DOD)、肉豆蔻酸萜品醇酯(T-TET)、硬脂酸萜品醇酯(T-STE)、油酸萜品醇酯(T-OA),并考察α-萜品醇酯类衍生物对美洛昔康(MLXC)的促透活性。方法:采用双室扩散池以离体兔皮为屏障进行体外渗透实验,系统考察了合成萜品醇酯及常用促透剂[N-甲基吡咯烷酮(NMP)、月桂氮卓酮(azone)、薄荷醇(M)]在肉豆蔻酸异丙酯(IPM)系统和压敏胶型贴剂系统中对MLXC渗透行为的影响。结果:与不加促透剂(空白)相比,浓度为5%的α-萜品醇,T-BUT,T-HEX,T-HEP,M及NMP对MLXC均有显著的促透作用(P<0.05);与萜品醇相比,NMP和T-HEX的促渗作用均显著提高(P<0.05);而制成压敏胶分散型(DIA)贴剂后,仅α-萜品醇,T-HEX,M,NMP表现出促透作用(P<0.05),当5%NMP与5%T-HEX联用时,MLXC的8 h累积透过量是空白组的5.08倍。结论:合成的α-萜品醇脂肪酸酯对MLXC有显著促透作用,有望成为一种有应用价值的促透剂。