葡萄糖依赖性促胰岛素多肽与多囊卵巢综合征相关性的研究进展

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)作为育龄期女性最常见的生殖内分泌疾病之一,其发病与胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)、慢性炎症、肥胖以及高雄激素血症等密切相关,具体发病机制尚不明确。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)作为一种参与血糖调控的胃肠激素,与影响PCOS发病的因素密切相关,其与受体结合后,通过参与糖脂代谢、性激素代谢以及影响机体炎症反应而改善IR,为探索PCOS的发病机制提供新的思路。本文探讨了GIP与PCOS的相关性。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体拮抗剂对小鼠多囊卵巢综合征的治疗作用

目的探讨葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体拮抗剂对多囊卵巢综合征(PCOS)小鼠的治疗作用。方法取30只雌性C57BL/6小鼠,随机分为对照组、模型组、干预组各10只。模型组和干预组采用高脂饲料喂养联合皮下注射脱氢表雄酮(DHEA)建立PCOS模型,对照组给予标准饲料喂养。造模完成后,干预组给予GIP受体拮抗剂腹腔注射,模型组和对照组给予等体积生理盐水,连续28 d。每周称量小鼠体质量并记录。造模第7天起每天行阴道涂片检测动情周期变化。药物干预结束后,取尾静脉血,使用血糖仪检测FPG;眼球取血,ELISA法检测FINS,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);ELISA法检测血清睾酮(T)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH),计算LH/FSH;ELISA法检测血清GIP及瘦素。取血后处死,采用HE染色法观察卵巢组织形态,免疫组化法检测卵巢组织GIP蛋白表达。结果与对照组比较,模型组体质量增加,动情周期紊乱;与模型组比较,干预组体质量降低,动情周期部分恢复。与对照组比较,模型组FPG、FINS及HOMA-IR均升高;与模型组比较,干预组FINS及HOMA-IR均降低(P<0.05或<0.01)。与对照组比较,模型组血清T、LH、FSH升高(P均<0.05);与模型组比较,干预组血清T、LH、FSH降低(P均<0.05);三组LH/FSH比较差异无统计学意义(P均>0.05)。与对照组比较,模型组血清瘦素升高(P均<0.05);与模型组比较,干预组血清瘦素降低(P均<0.05)。与对照组比较,模型组卵巢指数升高(P均<0.05),卵巢组织有明显多囊样改变;与模型组比较,干预组卵巢指数降低(P均<0.05),卵巢组织多囊样改变有所改善。与对照组比较,模型组血清及卵巢GIP升高;与模型组比较,干预组血清及卵巢GIP降低(P均<0.05)。结论GIP受体拮抗剂可减轻PCOS小鼠体质量,恢复动情周期,改善胰岛素抵抗,下调血清睾酮,一定程度上恢复PCOS小鼠卵巢多囊样改变。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽与多囊卵巢综合征相关性的研究进展

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女常见的生殖和内分泌疾病之一,机制未明,但胰岛素抵抗、高雄激素血症、肥胖是其重要的病理生理基础。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是一种参与调控胰岛素分泌的胃肠激素,与胰岛素抵抗、高雄激素血症、肥胖等PCOS的特征性改变具有相关性,可能通过影响下丘脑-垂体-卵巢轴的功能促进PCOS的发生与发展,提示GIP与PCOS相关。就GIP与PCOS相关性的研究现状进行综述。

胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂替西帕肽

新型胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GLP-1/GIP)双受体激动剂替西帕肽,临床显示具有较强的降糖效果,并且减轻体质量效果非常显著,可以提高胰岛素敏感性,同时具有优越的心血管保护作用和改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的作用,并且副作用小,依从性好。替西帕肽作为双肠道激素激动剂对改善代谢水平显示出强大的潜力。该文就GLP-1/GIP双受体激动剂替西帕肽的作用机制和临床研究进行综述。

不同饮食负荷对葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽的影响

目的探讨不同饮食负荷对正常糖耐量人群的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropicploypeptide,GIP)分泌模式的影响,及其与胰岛素分泌、血浆葡萄糖水平的关系。方法 14例正常糖耐量受试者先后接受75 g葡萄糖耐量及混合餐耐量试验,检测空腹及葡萄糖或混合餐后15,30,60,90和120 min的血糖、胰岛素及GIP。结果(1)葡萄糖负荷后GIP的第一个峰值在糖负荷后15 min(45.09±4.67)pmol/L,短暂下降之后持续上升至120 min(59.66±11.73)pmol/L;(2)混合餐负荷后GIP分泌呈双时相曲线,第一峰值在15 min(71.69±14.19)pmol/L,显著高于同时点的葡萄糖负荷(P<0.05);第二个峰在90 min(55.35±13.19)pmol/L。两种饮食负荷后GIP曲线下面积无统计学差异(P>0.05);(3)随着混合餐负荷时GIP早期分泌(15 min)第一峰值升高幅度较葡萄糖负荷大,胰岛素达峰时间提前(30 min vs 60min),同时混合餐负荷后15 min血糖升高幅度明显低于葡萄糖负荷(P<0.05)。结论正常糖耐量人群两种饮食负荷后GIP分泌曲线明显不同,混合餐后GIP分泌呈典型的双相分泌,其第一峰值显著高于葡萄糖负荷,提示混合餐(含脂肪)刺激GIP释放较强,使胰岛素达峰时间提前,可能是混合餐血糖峰值较低的重要原因之一。

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽在胃肠转流术治疗2型糖尿病中的作用

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)是十二指肠及空肠上段合成、分泌的一种肠促胰岛素。长期高脂饮食可以刺激GIP的大量分泌,引起脂质在胰岛细胞和外周组织中沉积,导致胰岛素抵抗和分泌功能受损;抑制GIP可以明显改善2型糖尿病。胃肠转流手术通过对近端小肠的旷置,从而减少GIP的分泌可能是其能够治疗2型糖尿病的重要原因。

新型胰高血糖素样肽-1受体/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体双重激动剂——Tirzepatide

Tirzepatide为全球首个胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)受体双重激动剂,通过模拟天然GLP-1和GIP发挥多种生理效应。在已完成的SURPASS和SURMOUNT大型Ⅲ期系列临床研究中,Tirzepatide展现了优异的降低糖化血红蛋白、减轻体质量和改善血脂等代谢指标的效果,并且优于当前获批的GLP-1受体激动剂。胃肠道反应为该药最常见不良事件,一般为轻至中度,随着持续给药而减少。2022年5月13日,Tirzepatide由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,当前适应症为作为饮食和运动的辅助,以改善成人2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)患者的血糖控制。除T2D和肥胖外,针对其他多种代谢领域目前也有着广泛而深入的研究开展。本文现对此作一系统综述。

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽与肥胖

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(G IP)是十二指肠及空肠上段合成、分泌的一种胃肠道激素。G IP被认为是肠促胰岛素轴中主要肠促胰岛素激素,除了调控胰岛素分泌外,G IP具有促进脂肪细胞成熟分化、对营养物质的吸收及脂蛋白酯酶(LPL)的活性等作用。已经证实G IP在肥胖的发生发展中起着重要的作用。近来研究发现抑制G IP信号转导通路能够治疗肥胖,为肥胖的预防和治疗提供了新的靶点。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体基因敲除小鼠不同部位骨密度的动态改变

【目的】观察葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体基因敲除小鼠(GIPR-/-小鼠)不同部位骨密度的动态改变。【方法】用双能X线吸收仪(DEXA)测定不同月龄(1月龄、3月龄和5月龄)的雌性GIPR-/-小鼠和野生型对照C57BL/6小鼠不同部位(全身、股骨和腰椎)的骨密度(BMD)、骨矿含量(BMC)和骨骼面积。【结果】1月龄、3月龄和5月龄GIPR-/-小鼠的全身BMD、BMC和骨骼面积以及1月龄和3月龄GIPR-/-小鼠的股骨BMD均低于对照小鼠相应值,而1月龄GIPR-/-小鼠的腰椎BMD则高于对照小鼠相应值(P均<0.05)。5月龄与3月龄相比,GIPR-/-小鼠上述部位的BMD、BMC和骨骼面积无显著变化,而在对照小鼠仍有明显增加(P均<0.05)。【结论】与对照小鼠相比,GIPR-/-小鼠的BMD、BMC和骨骼面积均有明显改变,并与部位和月龄相关,提示GIP对小鼠骨转换有一定的作用。进一步提示在营养物的获得和骨代谢之间,除甲状旁腺激素-维生素D轴外,还存在着“肠-骨轴”,即肠道与营养代谢相关激素对骨代谢也有一定的调节作用。

葡萄糖依赖性肠促胰岛素类似物DAIa2GIP对大鼠膝关节损伤软骨的保护效应

背景:已有研究证实,葡萄糖依赖性肠促胰岛素类似物DAla2GIP可直接调节成骨细胞的生长发育,但有关其在软骨细胞上的作用鲜有报道。目的:探讨葡萄糖依赖性肠促胰岛素类似物DAIa2GIP对SD大鼠骨性关节炎软骨损伤的保护效应及潜在机制。方法:将50只雄性SD大鼠(山西医科大学实验动物中心提供)随机分5组,每组10只:正常对照组不进行任何干预;模型对照组、模型治疗组切断双后膝关节前交叉韧带、内侧副韧带并摘除内侧半月板;假手术对照组、假手术治疗组只打开双侧膝关节囊。造模后第8周,模型治疗组、假手术治疗组腹腔注射25 nmol/kg的DAIa2GIP,模型对照组、假手术对照组腹腔注射等量生理盐水,2次/周,注射8周。造模16周后,取各组大鼠膝关节,进行苏木精-伊红染色、番红O-固绿染色、透射电镜观察及免疫组织化学染色。实验方案经山西医科大学伦理委员会批准(2017008)。结果与结论:①苏木精-伊红染色显示,模型对照组软骨4层结构不清;模型治疗组软骨可见4层结构,软骨层较模型对照组增厚;其余3组软骨表面光滑,4层结构清晰;②番红O-固绿染色显示,模型对照组蛋白多糖表达明显不均匀,软骨厚度变薄;模型治疗组蛋白多糖表达基本均匀,软骨厚度较模型对照组增加;其余3组蛋白多糖表达均匀,软骨厚度适中;③透射电镜显示,模型对照组软骨细胞胞质内可见脂滴,线粒体、粗面内质网等细胞器消失;模型治疗组可见数量不等线粒体、粗面内质网等细胞器,并且结构基本恢复正常;其余组细胞结构正常;④免疫组织化学染色显示,与正常对照组比较,模型对照组胶原酶13蛋白表达升高(P<0.05),Ⅱ型胶原蛋白表达降低(P<0.05);与模型对照组比较,模型治疗组胶原酶13蛋白表达降低(P<0.05),Ⅱ型胶原蛋白表达升高(P<0.05);⑤结果表明,DAIa2GIP可能通过抑制关节软骨中胶原酶13表达、减少Ⅱ型胶原的破坏,对SD大鼠骨性关节炎中关节软骨发挥保护作用。

葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽/胰高血糖素样肽-1与天然产物的研究进展

近年来研究表明,肠道激素可通过一系列信号通路改善糖尿病患者的糖脂代谢紊乱,从而改善2型糖尿病患者的发病情况。肠道激素中对糖、脂代谢产生重要调节作用的主要依赖于葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)2种激素,两者皆以葡萄糖依赖性的方式分泌,并极少发生低血糖风险,因而受到极大的关注,成为近年来2型糖尿病药物研究的热点。本文就相关天然产物对这2种激素的调节作用作一概述。

妊娠期糖尿病患者血清葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽、成纤维细胞生长因子-23水平与产后糖代谢异常的关系

目的 探讨妊娠期糖尿病(GDM)患者血清葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)、成纤维细胞生长因子-23(FGF23)水平与产后糖代谢异常的关系。方法 选取82例确诊GDM患者为研究对象,并采集静脉血检测血清GIP、FGF23水平。产后12周采用75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)评估患者糖代谢状态,并根据结果将GDM患者分为糖代谢正常组66例和糖代谢异常组16例。采用多因素Logistic回归模型分析影响GDM患者产后糖代谢异常的因素;采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清GIP、FGF23预测GDM患者产后糖代谢异常的价值。结果 糖代谢异常组血清GIP水平低于糖代谢正常组,FGF23水平高于糖代谢正常组,差异有统计学意义(P<0.01)。孕前高体质量指数(BMI)、高FGF23是GDM患者产后糖代谢异常的危险因素(P<0.05),高GIP是保护因素(P<0.05)。GIP、FGF23、孕前BMI预测GDM患者产后糖代谢异常的曲线下面积(AUC)分别为0.717、0.625、0.699, GIP、FGF23、孕前BMI联合预测GDM患者产后糖代谢异常的AUC为0.890,高于GIP、FGF23、孕前BMI单独预测价值(P<0.05)。结论 GDM产后糖代谢紊乱患者血清GIP水平降低,FGF23水平增高,且与产后糖代谢异常有关。血清GIP和FGF23可预测GDM患者产后糖代谢异常风险。

非胰岛素依赖性糖尿病患者胰岛素和C肽的研究

一般多采用口服75g葡萄糖耐量试验来研究糖代谢情况,探查胰岛B细胞功能。在已确诊的非胰岛素依赖性糖尿病患者,由于空腹血糖已明显增高,若再口服较多的葡萄糖,会使血糖进一步升高,而用馒头餐试验更接近生理条件。我们研究了非胰岛素依赖性糖尿病患者馒头餐过程中血糖、胰岛素和C肽的变化。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽1受体激动剂Tirzepatide对心血管系统作用的研究进展

Tirzepatide是目前全球首个且唯一获批的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽1受体激动剂,控制血糖和减重作用良好。近年来,关于Tirzepatide在改善心血管危险因素方面的作用受到广泛关注。本文综述Tirzepatide对心血管系统作用的研究进展。

胰岛素样生长因子-I和人绒毛膜促性腺激素对成年大鼠Leydig细胞葡萄糖转运蛋白基因表达调控

目的:研究胰岛素样生长因子I(IGF I)和人绒毛膜促性腺激素(hCG)对成年大鼠睾丸Leydig细胞中葡萄糖转运蛋白(GLUT)基因表达的影响,为进一步探讨Leydig细胞中睾酮的合成、分泌与葡萄糖代谢的关系提供依据。方法:采用改良的Klinefelter方法从成年大鼠睾丸中分离获得Leydig细胞;用反转录聚合酶链技术检测IGF I和hCG对原代培养的Leydig细胞中GLUT基因表达的调控作用。结果:分离得到纯度为98%的大鼠Leydig细胞,并与对照组比较,hCG可显著增加Leydig细胞中GLUT8基因mRNA的表达水平(P<0.001),且此作用具有剂量依赖性与时效性。当在试验组细胞中单独加入IGF I或IGF I和hCG作用于细胞后,发现IGF I(100ng mL)可显著增加Leydig细胞中GLUT8基因mRNA的表达(P<0.01),也可与hCG协同作用显著提高GLUT8基因的mRNA表达,该结果与IGF I(100ng mL)和hCG(10ng mL)能协同作用极显著增加睾酮合成水平(P<0.001)的结果是相吻合的。在大鼠Leydig细胞中,无论10ng mL或100ng mL还是两者同时作用于细胞,都不能影响GLUT1和GLUT3基因的mRNA水平。结论:在成年大鼠Leydig细胞中,IGF I和hCG对细胞中的GLUT8基因表达的调节作用具有特异性,其协同作用能显著提高细胞中GLUT8基因mRNA水平,增强细胞摄取葡萄糖的能力,给细胞提供更多的代谢能源,最终增加Leydig细胞睾酮的合成与分泌。

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽和胰高糖素样肽-1受体激动剂替尔泊肽:从作用机制看其如何实现强效降糖减重

替尔泊肽是一种根据天然葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)序列设计研发的新型单分子多靶点药物,可实现对GIP受体和胰高糖素样肽-1受体(GLP-1R)的“不平衡”及“偏向性”共同长效激动,产生不等同于两种受体激活简单叠加的效应,帮助2型糖尿病(T2DM)患者实现强效降糖、优效减重以及多方位的代谢获益。替尔泊肽与T2DM的多种病理生理机制的修复相关,包括改善胰岛β细胞胰岛素分泌功能和胰岛素敏感性;降低胰岛α细胞分泌的胰高糖素水平;在胰岛素水平较高时促进脂肪组织储能并减少循环脂质和脂质异位沉积,在能量限制时促进脂解供能和脂肪组织减少;影响中枢神经系统调节食欲及食物偏好;延缓胃排空。该文从替尔泊肽的分子结构和药理特征,以及对靶器官/组织的已知作用机制入手,探讨其对于T2DM管理的潜在影响。

中国2型糖尿病人群葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体基因多态性与冠心病风险的相关性研究

目的观察中国汉族T2DM患者中葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)及其受体(葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体,GIPR)基因多态性与冠心病风险的相关性。方法纳入666例T2DM患者,其中冠心病组390例,对照组276例。根据HapMapCHB数据库选取单体型标记的单核苷酸多态性(tagSNPs)。GIPR基因共4个tag-SNPs,分别为rs1800437、rs11671664、rs4803846和rs12709891。应用聚合酶链式反应-限制性内切酶片断长度多态性方法,对GIPR基因tag-SNPs进行等位基因和基因型频率分析,研究GIPR基因多态性与冠心病风险的关系。结果两组GIPR基因SNPs等位基因频率比较,差异无统计学意义。冠心病组和对照组rs1800437、rs11671664、rs4803846和rs12709891等位基因频率分别为79.8%vs 82.5%,62.6%vs 59.3%,89.0%vs 89.3%和48.8%vs 50.4%。两组GIPR基因rs1800437和rs4803846单体型组合比较,差异无统计学意义。冠心病组和对照组单体型组合GG、GC和AG频率分别为69.2%vs 72.0%,19.8%vs 17.3%和10.6%vs 10.5%。结论中国T2DM患者中,未发现GIPR基因多态性与冠心病发生风险相关的SNPs,提示GIP受体基因变异可能不是中国T2DM患者冠心病风险的主要决定因素。

非酒精性脂肪肝患者口服葡萄糖后血浆胰高血糖素样肽和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽水平的变化

目的考察非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFLD)患者口服葡萄糖后胰高血糖素样肽(glucagonlikepeptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic ploypeptide,GIP)分泌的特征。方法选取34例非酒精性脂肪肝和42例健康人群,行口服糖耐量试验后在120 min内测定血GLP-1、GIP、血糖、血胰岛素、胰高血糖素含量进行比较。结果 NAFLD患者经葡萄糖诱导后GLP-1分泌量明显低于正常对照组(P<0.01),而GIP没有明显改变,但是所有患者均存在胰岛素抵抗。与正常对照组相比,NAFLD患者空腹胰岛素水平和葡萄糖诱导后的胰岛素水平均明显升高,血糖降低缓慢,而空腹胰高血糖素水平明显升高。结论 NAFLD患者经葡萄糖诱导分泌GLP-1功能缺陷,GIP分泌无异常。NAFLD患者存在胰岛素抵抗、高胰岛素血症和胰高血糖素血症。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽在2型糖尿病病理生理中的作用

同为肠促胰岛素,以GLP-1为基础的药物在临床中广泛应用,而以葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)为基础的药物却迟迟未能进入临床。近来研究表明,GIP与IR有关。长期高脂高热量饮食,对肠道K细胞的刺激增加,K细胞数目及其分泌的GIP也随之增加。在T2DM的早期阶段,GIP的肠促胰素效应降低,但其促进脂质沉积和胰升血糖素分泌的作用仍然存在;GIP分泌增多,促进脂质过度沉积,进而诱发脂肪组织的炎症反应,降低IS,加重IR;GIP促进胰升血糖素分泌,加重高血糖症。长期的糖脂毒性,加速胰岛β细胞凋亡。因此,GIP可能是加速IR和T2DM进展的重要因素,GIP/GIPR信号系统异常,与IR的发病机制相关。本文将对GIP及GIP/GIPR信号系统在T2DM病理生理中的作用及其参与IR的分子机制进行简要综述。