胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂替西帕肽

新型胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GLP-1/GIP)双受体激动剂替西帕肽,临床显示具有较强的降糖效果,并且减轻体质量效果非常显著,可以提高胰岛素敏感性,同时具有优越的心血管保护作用和改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的作用,并且副作用小,依从性好。替西帕肽作为双肠道激素激动剂对改善代谢水平显示出强大的潜力。该文就GLP-1/GIP双受体激动剂替西帕肽的作用机制和临床研究进行综述。

新型胰高血糖素样肽-1受体/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体双重激动剂——Tirzepatide

Tirzepatide为全球首个胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)受体双重激动剂,通过模拟天然GLP-1和GIP发挥多种生理效应。在已完成的SURPASS和SURMOUNT大型Ⅲ期系列临床研究中,Tirzepatide展现了优异的降低糖化血红蛋白、减轻体质量和改善血脂等代谢指标的效果,并且优于当前获批的GLP-1受体激动剂。胃肠道反应为该药最常见不良事件,一般为轻至中度,随着持续给药而减少。2022年5月13日,Tirzepatide由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,当前适应症为作为饮食和运动的辅助,以改善成人2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)患者的血糖控制。除T2D和肥胖外,针对其他多种代谢领域目前也有着广泛而深入的研究开展。本文现对此作一系统综述。

妊娠期糖尿病患者血清葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽、成纤维细胞生长因子-23水平与产后糖代谢异常的关系

目的 探讨妊娠期糖尿病(GDM)患者血清葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)、成纤维细胞生长因子-23(FGF23)水平与产后糖代谢异常的关系。方法 选取82例确诊GDM患者为研究对象,并采集静脉血检测血清GIP、FGF23水平。产后12周采用75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)评估患者糖代谢状态,并根据结果将GDM患者分为糖代谢正常组66例和糖代谢异常组16例。采用多因素Logistic回归模型分析影响GDM患者产后糖代谢异常的因素;采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清GIP、FGF23预测GDM患者产后糖代谢异常的价值。结果 糖代谢异常组血清GIP水平低于糖代谢正常组,FGF23水平高于糖代谢正常组,差异有统计学意义(P<0.01)。孕前高体质量指数(BMI)、高FGF23是GDM患者产后糖代谢异常的危险因素(P<0.05),高GIP是保护因素(P<0.05)。GIP、FGF23、孕前BMI预测GDM患者产后糖代谢异常的曲线下面积(AUC)分别为0.717、0.625、0.699, GIP、FGF23、孕前BMI联合预测GDM患者产后糖代谢异常的AUC为0.890,高于GIP、FGF23、孕前BMI单独预测价值(P<0.05)。结论 GDM产后糖代谢紊乱患者血清GIP水平降低,FGF23水平增高,且与产后糖代谢异常有关。血清GIP和FGF23可预测GDM患者产后糖代谢异常风险。

不同饮食负荷对葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽的影响

目的探讨不同饮食负荷对正常糖耐量人群的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropicploypeptide,GIP)分泌模式的影响,及其与胰岛素分泌、血浆葡萄糖水平的关系。方法 14例正常糖耐量受试者先后接受75 g葡萄糖耐量及混合餐耐量试验,检测空腹及葡萄糖或混合餐后15,30,60,90和120 min的血糖、胰岛素及GIP。结果(1)葡萄糖负荷后GIP的第一个峰值在糖负荷后15 min(45.09±4.67)pmol/L,短暂下降之后持续上升至120 min(59.66±11.73)pmol/L;(2)混合餐负荷后GIP分泌呈双时相曲线,第一峰值在15 min(71.69±14.19)pmol/L,显著高于同时点的葡萄糖负荷(P<0.05);第二个峰在90 min(55.35±13.19)pmol/L。两种饮食负荷后GIP曲线下面积无统计学差异(P>0.05);(3)随着混合餐负荷时GIP早期分泌(15 min)第一峰值升高幅度较葡萄糖负荷大,胰岛素达峰时间提前(30 min vs 60min),同时混合餐负荷后15 min血糖升高幅度明显低于葡萄糖负荷(P<0.05)。结论正常糖耐量人群两种饮食负荷后GIP分泌曲线明显不同,混合餐后GIP分泌呈典型的双相分泌,其第一峰值显著高于葡萄糖负荷,提示混合餐(含脂肪)刺激GIP释放较强,使胰岛素达峰时间提前,可能是混合餐血糖峰值较低的重要原因之一。

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽与肥胖

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(G IP)是十二指肠及空肠上段合成、分泌的一种胃肠道激素。G IP被认为是肠促胰岛素轴中主要肠促胰岛素激素,除了调控胰岛素分泌外,G IP具有促进脂肪细胞成熟分化、对营养物质的吸收及脂蛋白酯酶(LPL)的活性等作用。已经证实G IP在肥胖的发生发展中起着重要的作用。近来研究发现抑制G IP信号转导通路能够治疗肥胖,为肥胖的预防和治疗提供了新的靶点。

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽在胃肠转流术治疗2型糖尿病中的作用

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)是十二指肠及空肠上段合成、分泌的一种肠促胰岛素。长期高脂饮食可以刺激GIP的大量分泌,引起脂质在胰岛细胞和外周组织中沉积,导致胰岛素抵抗和分泌功能受损;抑制GIP可以明显改善2型糖尿病。胃肠转流手术通过对近端小肠的旷置,从而减少GIP的分泌可能是其能够治疗2型糖尿病的重要原因。

葡萄糖依赖性肠促胰岛素类似物DAIa2GIP对大鼠膝关节损伤软骨的保护效应

背景:已有研究证实,葡萄糖依赖性肠促胰岛素类似物DAla2GIP可直接调节成骨细胞的生长发育,但有关其在软骨细胞上的作用鲜有报道。目的:探讨葡萄糖依赖性肠促胰岛素类似物DAIa2GIP对SD大鼠骨性关节炎软骨损伤的保护效应及潜在机制。方法:将50只雄性SD大鼠(山西医科大学实验动物中心提供)随机分5组,每组10只:正常对照组不进行任何干预;模型对照组、模型治疗组切断双后膝关节前交叉韧带、内侧副韧带并摘除内侧半月板;假手术对照组、假手术治疗组只打开双侧膝关节囊。造模后第8周,模型治疗组、假手术治疗组腹腔注射25 nmol/kg的DAIa2GIP,模型对照组、假手术对照组腹腔注射等量生理盐水,2次/周,注射8周。造模16周后,取各组大鼠膝关节,进行苏木精-伊红染色、番红O-固绿染色、透射电镜观察及免疫组织化学染色。实验方案经山西医科大学伦理委员会批准(2017008)。结果与结论:①苏木精-伊红染色显示,模型对照组软骨4层结构不清;模型治疗组软骨可见4层结构,软骨层较模型对照组增厚;其余3组软骨表面光滑,4层结构清晰;②番红O-固绿染色显示,模型对照组蛋白多糖表达明显不均匀,软骨厚度变薄;模型治疗组蛋白多糖表达基本均匀,软骨厚度较模型对照组增加;其余3组蛋白多糖表达均匀,软骨厚度适中;③透射电镜显示,模型对照组软骨细胞胞质内可见脂滴,线粒体、粗面内质网等细胞器消失;模型治疗组可见数量不等线粒体、粗面内质网等细胞器,并且结构基本恢复正常;其余组细胞结构正常;④免疫组织化学染色显示,与正常对照组比较,模型对照组胶原酶13蛋白表达升高(P<0.05),Ⅱ型胶原蛋白表达降低(P<0.05);与模型对照组比较,模型治疗组胶原酶13蛋白表达降低(P<0.05),Ⅱ型胶原蛋白表达升高(P<0.05);⑤结果表明,DAIa2GIP可能通过抑制关节软骨中胶原酶13表达、减少Ⅱ型胶原的破坏,对SD大鼠骨性关节炎中关节软骨发挥保护作用。

葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽/胰高血糖素样肽-1与天然产物的研究进展

近年来研究表明,肠道激素可通过一系列信号通路改善糖尿病患者的糖脂代谢紊乱,从而改善2型糖尿病患者的发病情况。肠道激素中对糖、脂代谢产生重要调节作用的主要依赖于葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)2种激素,两者皆以葡萄糖依赖性的方式分泌,并极少发生低血糖风险,因而受到极大的关注,成为近年来2型糖尿病药物研究的热点。本文就相关天然产物对这2种激素的调节作用作一概述。

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽和胰高糖素样肽-1受体激动剂替尔泊肽:从作用机制看其如何实现强效降糖减重

替尔泊肽是一种根据天然葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)序列设计研发的新型单分子多靶点药物,可实现对GIP受体和胰高糖素样肽-1受体(GLP-1R)的“不平衡”及“偏向性”共同长效激动,产生不等同于两种受体激活简单叠加的效应,帮助2型糖尿病(T2DM)患者实现强效降糖、优效减重以及多方位的代谢获益。替尔泊肽与T2DM的多种病理生理机制的修复相关,包括改善胰岛β细胞胰岛素分泌功能和胰岛素敏感性;降低胰岛α细胞分泌的胰高糖素水平;在胰岛素水平较高时促进脂肪组织储能并减少循环脂质和脂质异位沉积,在能量限制时促进脂解供能和脂肪组织减少;影响中枢神经系统调节食欲及食物偏好;延缓胃排空。该文从替尔泊肽的分子结构和药理特征,以及对靶器官/组织的已知作用机制入手,探讨其对于T2DM管理的潜在影响。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽:从基础研究到临床研究

肠促胰素是连接肠道与大脑和胰腺的重要激素,对机体能量代谢发挥调节作用。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是肠促胰素重要的组成部分,与肠促胰素另一成员胰高糖素样肽-1(GLP-1)协同互补实现对能量代谢的调控。近年来,对GIP及其受体的作用机制研究取得了重要的突破,使得GIP成为改善葡萄糖及能量代谢的重要靶点。最新开发的GIP和GLP-1受体激动剂显示了对2型糖尿病患者血糖和体重的显著改善,成为潜在的有吸引力的药物选择。该文就GIP在基础和临床方面的重要研究进展进行综述,以期帮助临床深入理解肠促胰素对人体能量代谢的调控机制,以及更好地认识基于这一靶点开发的药物。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1双受体激动剂在血糖控制中的作用研究进展

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic ploypeptide,GIP)及胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide,GLP)-1是两种主要的肠促胰岛素,二者均能增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌,发挥降糖作用。近年来,GLP-1受体激动剂对2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)的疗效得到广泛认可,但关于GIP对T2DM的疗效仍未完全明确。当GIP与GLP-1在单分子双重激动剂中结合时,可表现出显著协同作用。现主要概述GIP/GLP-1双受体激动剂在T2DM患者血糖控制中的作用,及从临床前研究和临床研究中获得的新发现,旨在为临床提供参考。

醛固酮瘤患者中包括葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体在内的若干异常受体对醛固酮分泌的调节

ACTH非依赖性大结节性肾上腺增生（AIMAH）和肾上腺皮质腺瘤可引起库欣综合征或雄激素过多，而这些病变组织中皮质醇的产生常由异常表达的数种G蛋白耦联受体（GPCRs）所调节。在原发性醛固酮增多症（原醛）中，虽则肾素和血管紧张素Ⅱ受到抑制，但对于醛固酮产生的调节机制大部分仍不清楚。

初诊2型糖尿病患者肠促胰岛素和胰高血糖素水平的变化

目的探讨初诊2型糖尿病(T2DM)患者血清肠促胰岛素和胰高血糖素水平的变化。方法选取21例初诊T2DM患者(T2DM组)和17例血糖正常的健康体检者(对照组)。两组均行口服葡萄糖耐量试验(OGTT),测定0、30、120min时静脉血中胰高血糖素样肽1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)和胰高血糖素水平。结果 T2DM组患者OGTT中各时点的GLP-1水平[分别为(11.6±4.4)、(14.2±5.4)、(15.1±7.3)pmol/L]较对照组[分别为(18.8±3.1)、(21.8±4.2)、(23.7±4.8)pmol/L]显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);而两组患者各时点GIP水平无显著变化;但T2DM组患者各时点胰高血糖素水平[(16.1±4.3)、(25.1±5.4)、(25.2±5.6)pg/ml]显著高于对照组[(14.8±5.9)、(18.7±4.7)、(15.7±5.2)pg/ml],差异有统计学意义(P<0.05)。结论对于初诊的T2DM患者,空腹及糖负荷后30、120min时GLP-1水平显著下降,GIP水平无变化,胰高血糖素水平显著升高。

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽及其受体与2型糖尿病及心血管疾病的研究进展

糖尿病及其慢性并发症已成为全球重要的致残、致死病因。目前,有效控制血糖、减少糖尿病并发症是现代医学研究的重点,其中肠促胰素的研发贡献重大。本文葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽的生理作用、在糖尿病中的作用及与心血管疾病的关系、遗传学研究现状等方面进行综述,为临床治疗提供新思路。

中国2型糖尿病人群葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体基因多态性与冠心病风险的相关性研究

目的观察中国汉族T2DM患者中葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)及其受体(葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体,GIPR)基因多态性与冠心病风险的相关性。方法纳入666例T2DM患者,其中冠心病组390例,对照组276例。根据HapMapCHB数据库选取单体型标记的单核苷酸多态性(tagSNPs)。GIPR基因共4个tag-SNPs,分别为rs1800437、rs11671664、rs4803846和rs12709891。应用聚合酶链式反应-限制性内切酶片断长度多态性方法,对GIPR基因tag-SNPs进行等位基因和基因型频率分析,研究GIPR基因多态性与冠心病风险的关系。结果两组GIPR基因SNPs等位基因频率比较,差异无统计学意义。冠心病组和对照组rs1800437、rs11671664、rs4803846和rs12709891等位基因频率分别为79.8%vs 82.5%,62.6%vs 59.3%,89.0%vs 89.3%和48.8%vs 50.4%。两组GIPR基因rs1800437和rs4803846单体型组合比较,差异无统计学意义。冠心病组和对照组单体型组合GG、GC和AG频率分别为69.2%vs 72.0%,19.8%vs 17.3%和10.6%vs 10.5%。结论中国T2DM患者中,未发现GIPR基因多态性与冠心病发生风险相关的SNPs,提示GIP受体基因变异可能不是中国T2DM患者冠心病风险的主要决定因素。

非酒精性脂肪肝患者口服葡萄糖后血浆胰高血糖素样肽和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽水平的变化

目的考察非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFLD)患者口服葡萄糖后胰高血糖素样肽(glucagonlikepeptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic ploypeptide,GIP)分泌的特征。方法选取34例非酒精性脂肪肝和42例健康人群,行口服糖耐量试验后在120 min内测定血GLP-1、GIP、血糖、血胰岛素、胰高血糖素含量进行比较。结果 NAFLD患者经葡萄糖诱导后GLP-1分泌量明显低于正常对照组(P<0.01),而GIP没有明显改变,但是所有患者均存在胰岛素抵抗。与正常对照组相比,NAFLD患者空腹胰岛素水平和葡萄糖诱导后的胰岛素水平均明显升高,血糖降低缓慢,而空腹胰高血糖素水平明显升高。结论 NAFLD患者经葡萄糖诱导分泌GLP-1功能缺陷,GIP分泌无异常。NAFLD患者存在胰岛素抵抗、高胰岛素血症和胰高血糖素血症。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽在2型糖尿病病理生理中的作用

同为肠促胰岛素,以GLP-1为基础的药物在临床中广泛应用,而以葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)为基础的药物却迟迟未能进入临床。近来研究表明,GIP与IR有关。长期高脂高热量饮食,对肠道K细胞的刺激增加,K细胞数目及其分泌的GIP也随之增加。在T2DM的早期阶段,GIP的肠促胰素效应降低,但其促进脂质沉积和胰升血糖素分泌的作用仍然存在;GIP分泌增多,促进脂质过度沉积,进而诱发脂肪组织的炎症反应,降低IS,加重IR;GIP促进胰升血糖素分泌,加重高血糖症。长期的糖脂毒性,加速胰岛β细胞凋亡。因此,GIP可能是加速IR和T2DM进展的重要因素,GIP/GIPR信号系统异常,与IR的发病机制相关。本文将对GIP及GIP/GIPR信号系统在T2DM病理生理中的作用及其参与IR的分子机制进行简要综述。

肠促胰岛素在2型糖尿病中的作用和研究进展

肠促胰岛素(Incretin)具有进食后刺激胰岛素分泌、促进胰岛素生物合成和抑制胰高血糖素分泌等多种生理功能,在维持血糖稳态上发挥了重要的作用。近年来,随着关于肠促胰岛素在2型糖尿病的发病机制和药物治疗方面的研究不断深入,为2型糖尿病的治疗提供了新的思路,开辟了新的途径。

中国新诊断2型糖尿病患者肠促胰岛素研究现状

2型糖尿病是21世纪慢性病防治的巨大挑战之一。良好的血糖控制可以避免或延缓大血管及微血管并发症的发生及进展。基于肠促胰岛素类药物(如GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂)具有降低体重、降低低血糖发生率以及改善胰腺β细胞功能等优势,肠促胰岛素已成为近年来研究热点。肠促胰岛素包括胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)。本文将对肠促胰岛素在中国新诊断2型糖尿病患者中的研究进展进行综述。