胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂替西帕肽

新型胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GLP-1/GIP)双受体激动剂替西帕肽,临床显示具有较强的降糖效果,并且减轻体质量效果非常显著,可以提高胰岛素敏感性,同时具有优越的心血管保护作用和改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的作用,并且副作用小,依从性好。替西帕肽作为双肠道激素激动剂对改善代谢水平显示出强大的潜力。该文就GLP-1/GIP双受体激动剂替西帕肽的作用机制和临床研究进行综述。

新型胰高血糖素样肽-1受体/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体双重激动剂——Tirzepatide

Tirzepatide为全球首个胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)受体双重激动剂,通过模拟天然GLP-1和GIP发挥多种生理效应。在已完成的SURPASS和SURMOUNT大型Ⅲ期系列临床研究中,Tirzepatide展现了优异的降低糖化血红蛋白、减轻体质量和改善血脂等代谢指标的效果,并且优于当前获批的GLP-1受体激动剂。胃肠道反应为该药最常见不良事件,一般为轻至中度,随着持续给药而减少。2022年5月13日,Tirzepatide由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,当前适应症为作为饮食和运动的辅助,以改善成人2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)患者的血糖控制。除T2D和肥胖外,针对其他多种代谢领域目前也有着广泛而深入的研究开展。本文现对此作一系统综述。

妊娠期糖尿病患者血清葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽、成纤维细胞生长因子-23水平与产后糖代谢异常的关系

目的 探讨妊娠期糖尿病(GDM)患者血清葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)、成纤维细胞生长因子-23(FGF23)水平与产后糖代谢异常的关系。方法 选取82例确诊GDM患者为研究对象,并采集静脉血检测血清GIP、FGF23水平。产后12周采用75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)评估患者糖代谢状态,并根据结果将GDM患者分为糖代谢正常组66例和糖代谢异常组16例。采用多因素Logistic回归模型分析影响GDM患者产后糖代谢异常的因素;采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清GIP、FGF23预测GDM患者产后糖代谢异常的价值。结果 糖代谢异常组血清GIP水平低于糖代谢正常组,FGF23水平高于糖代谢正常组,差异有统计学意义(P<0.01)。孕前高体质量指数(BMI)、高FGF23是GDM患者产后糖代谢异常的危险因素(P<0.05),高GIP是保护因素(P<0.05)。GIP、FGF23、孕前BMI预测GDM患者产后糖代谢异常的曲线下面积(AUC)分别为0.717、0.625、0.699, GIP、FGF23、孕前BMI联合预测GDM患者产后糖代谢异常的AUC为0.890,高于GIP、FGF23、孕前BMI单独预测价值(P<0.05)。结论 GDM产后糖代谢紊乱患者血清GIP水平降低,FGF23水平增高,且与产后糖代谢异常有关。血清GIP和FGF23可预测GDM患者产后糖代谢异常风险。

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽在胃肠转流术治疗2型糖尿病中的作用

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)是十二指肠及空肠上段合成、分泌的一种肠促胰岛素。长期高脂饮食可以刺激GIP的大量分泌,引起脂质在胰岛细胞和外周组织中沉积,导致胰岛素抵抗和分泌功能受损;抑制GIP可以明显改善2型糖尿病。胃肠转流手术通过对近端小肠的旷置,从而减少GIP的分泌可能是其能够治疗2型糖尿病的重要原因。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体基因敲除小鼠不同部位骨密度的动态改变

【目的】观察葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体基因敲除小鼠(GIPR-/-小鼠)不同部位骨密度的动态改变。【方法】用双能X线吸收仪(DEXA)测定不同月龄(1月龄、3月龄和5月龄)的雌性GIPR-/-小鼠和野生型对照C57BL/6小鼠不同部位(全身、股骨和腰椎)的骨密度(BMD)、骨矿含量(BMC)和骨骼面积。【结果】1月龄、3月龄和5月龄GIPR-/-小鼠的全身BMD、BMC和骨骼面积以及1月龄和3月龄GIPR-/-小鼠的股骨BMD均低于对照小鼠相应值,而1月龄GIPR-/-小鼠的腰椎BMD则高于对照小鼠相应值(P均<0.05)。5月龄与3月龄相比,GIPR-/-小鼠上述部位的BMD、BMC和骨骼面积无显著变化,而在对照小鼠仍有明显增加(P均<0.05)。【结论】与对照小鼠相比,GIPR-/-小鼠的BMD、BMC和骨骼面积均有明显改变,并与部位和月龄相关,提示GIP对小鼠骨转换有一定的作用。进一步提示在营养物的获得和骨代谢之间,除甲状旁腺激素-维生素D轴外,还存在着“肠-骨轴”,即肠道与营养代谢相关激素对骨代谢也有一定的调节作用。

不同饮食负荷对葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽的影响

目的探讨不同饮食负荷对正常糖耐量人群的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropicploypeptide,GIP)分泌模式的影响,及其与胰岛素分泌、血浆葡萄糖水平的关系。方法 14例正常糖耐量受试者先后接受75 g葡萄糖耐量及混合餐耐量试验,检测空腹及葡萄糖或混合餐后15,30,60,90和120 min的血糖、胰岛素及GIP。结果(1)葡萄糖负荷后GIP的第一个峰值在糖负荷后15 min(45.09±4.67)pmol/L,短暂下降之后持续上升至120 min(59.66±11.73)pmol/L;(2)混合餐负荷后GIP分泌呈双时相曲线,第一峰值在15 min(71.69±14.19)pmol/L,显著高于同时点的葡萄糖负荷(P<0.05);第二个峰在90 min(55.35±13.19)pmol/L。两种饮食负荷后GIP曲线下面积无统计学差异(P>0.05);(3)随着混合餐负荷时GIP早期分泌(15 min)第一峰值升高幅度较葡萄糖负荷大,胰岛素达峰时间提前(30 min vs 60min),同时混合餐负荷后15 min血糖升高幅度明显低于葡萄糖负荷(P<0.05)。结论正常糖耐量人群两种饮食负荷后GIP分泌曲线明显不同,混合餐后GIP分泌呈典型的双相分泌,其第一峰值显著高于葡萄糖负荷,提示混合餐(含脂肪)刺激GIP释放较强,使胰岛素达峰时间提前,可能是混合餐血糖峰值较低的重要原因之一。

葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽/胰高血糖素样肽-1与天然产物的研究进展

近年来研究表明,肠道激素可通过一系列信号通路改善糖尿病患者的糖脂代谢紊乱,从而改善2型糖尿病患者的发病情况。肠道激素中对糖、脂代谢产生重要调节作用的主要依赖于葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)2种激素,两者皆以葡萄糖依赖性的方式分泌,并极少发生低血糖风险,因而受到极大的关注,成为近年来2型糖尿病药物研究的热点。本文就相关天然产物对这2种激素的调节作用作一概述。

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽与肥胖

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(G IP)是十二指肠及空肠上段合成、分泌的一种胃肠道激素。G IP被认为是肠促胰岛素轴中主要肠促胰岛素激素,除了调控胰岛素分泌外,G IP具有促进脂肪细胞成熟分化、对营养物质的吸收及脂蛋白酯酶(LPL)的活性等作用。已经证实G IP在肥胖的发生发展中起着重要的作用。近来研究发现抑制G IP信号转导通路能够治疗肥胖,为肥胖的预防和治疗提供了新的靶点。

葡萄糖依赖性胰岛素释放肽受体基因突变2型糖尿病1例及文献复习

2型糖尿病是胰岛素抵抗和β细胞分泌缺陷导致高血糖的一种内分泌代谢疾病,有明显的遗传易感性,绝大部分普通2型糖尿病的传递模式不严格遵循孟德尔遗传规律,属于多基因遗传性疾病,且受环境因素的重要影响。葡萄糖依赖性胰岛素释放肽受体(GIPR)基因是我国2型糖尿病易感基因之一。本文回顾GIPR基因突变2型糖尿病1例资料,分析其发病机制、临床表现、诊断及治疗。

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽和胰高糖素样肽-1受体激动剂替尔泊肽:从作用机制看其如何实现强效降糖减重

替尔泊肽是一种根据天然葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)序列设计研发的新型单分子多靶点药物,可实现对GIP受体和胰高糖素样肽-1受体(GLP-1R)的“不平衡”及“偏向性”共同长效激动,产生不等同于两种受体激活简单叠加的效应,帮助2型糖尿病(T2DM)患者实现强效降糖、优效减重以及多方位的代谢获益。替尔泊肽与T2DM的多种病理生理机制的修复相关,包括改善胰岛β细胞胰岛素分泌功能和胰岛素敏感性;降低胰岛α细胞分泌的胰高糖素水平;在胰岛素水平较高时促进脂肪组织储能并减少循环脂质和脂质异位沉积,在能量限制时促进脂解供能和脂肪组织减少;影响中枢神经系统调节食欲及食物偏好;延缓胃排空。该文从替尔泊肽的分子结构和药理特征,以及对靶器官/组织的已知作用机制入手,探讨其对于T2DM管理的潜在影响。

非胰岛素依赖性糖尿病患者胰岛素和C肽的研究

一般多采用口服75g葡萄糖耐量试验来研究糖代谢情况,探查胰岛B细胞功能。在已确诊的非胰岛素依赖性糖尿病患者,由于空腹血糖已明显增高,若再口服较多的葡萄糖,会使血糖进一步升高,而用馒头餐试验更接近生理条件。我们研究了非胰岛素依赖性糖尿病患者馒头餐过程中血糖、胰岛素和C肽的变化。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1双受体激动剂在血糖控制中的作用研究进展

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic ploypeptide,GIP)及胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide,GLP)-1是两种主要的肠促胰岛素,二者均能增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌,发挥降糖作用。近年来,GLP-1受体激动剂对2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)的疗效得到广泛认可,但关于GIP对T2DM的疗效仍未完全明确。当GIP与GLP-1在单分子双重激动剂中结合时,可表现出显著协同作用。现主要概述GIP/GLP-1双受体激动剂在T2DM患者血糖控制中的作用,及从临床前研究和临床研究中获得的新发现,旨在为临床提供参考。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽:从基础研究到临床研究

肠促胰素是连接肠道与大脑和胰腺的重要激素,对机体能量代谢发挥调节作用。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是肠促胰素重要的组成部分,与肠促胰素另一成员胰高糖素样肽-1(GLP-1)协同互补实现对能量代谢的调控。近年来,对GIP及其受体的作用机制研究取得了重要的突破,使得GIP成为改善葡萄糖及能量代谢的重要靶点。最新开发的GIP和GLP-1受体激动剂显示了对2型糖尿病患者血糖和体重的显著改善,成为潜在的有吸引力的药物选择。该文就GIP在基础和临床方面的重要研究进展进行综述,以期帮助临床深入理解肠促胰素对人体能量代谢的调控机制,以及更好地认识基于这一靶点开发的药物。

中国2型糖尿病人群葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体基因多态性与冠心病风险的相关性研究

目的观察中国汉族T2DM患者中葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)及其受体(葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体,GIPR)基因多态性与冠心病风险的相关性。方法纳入666例T2DM患者,其中冠心病组390例,对照组276例。根据HapMapCHB数据库选取单体型标记的单核苷酸多态性(tagSNPs)。GIPR基因共4个tag-SNPs,分别为rs1800437、rs11671664、rs4803846和rs12709891。应用聚合酶链式反应-限制性内切酶片断长度多态性方法,对GIPR基因tag-SNPs进行等位基因和基因型频率分析,研究GIPR基因多态性与冠心病风险的关系。结果两组GIPR基因SNPs等位基因频率比较,差异无统计学意义。冠心病组和对照组rs1800437、rs11671664、rs4803846和rs12709891等位基因频率分别为79.8%vs 82.5%,62.6%vs 59.3%,89.0%vs 89.3%和48.8%vs 50.4%。两组GIPR基因rs1800437和rs4803846单体型组合比较,差异无统计学意义。冠心病组和对照组单体型组合GG、GC和AG频率分别为69.2%vs 72.0%,19.8%vs 17.3%和10.6%vs 10.5%。结论中国T2DM患者中,未发现GIPR基因多态性与冠心病发生风险相关的SNPs,提示GIP受体基因变异可能不是中国T2DM患者冠心病风险的主要决定因素。

葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽在糖脂代谢中的作用与地位

2010年研究表明,中国20岁及以上成人糖尿病患病率达到了9.7％,糖尿病前期患病率达到15.2％.研究显示,国民生活方式和饮食结构的改变是超重和肥胖的主要危险因素.葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）曾被称为抑胃肽,其作用既往被认为是中和胃酸,保护小肠黏膜,减少食物从胃进入肠道,抑制胃排空和胃酸分泌.后因实验证实缺乏GIP受体（GIPR）的老鼠对高脂饮食诱导的肥胖有抵抗作用 [1],而再次点燃了科学家们研究它的热情.本文旨对目前GIP在糖脂代谢中的作用进行总结.

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽-受体信号通路与肥胖症的研究进展

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)是一种由小肠黏膜上皮K细胞合成并分泌的肠促胰岛素分泌肽,能够刺激胰岛素和胰高糖素的分泌。近年来研究发现,GIP-GIP受体(GIPR)信号通路在肥胖症及其相关代谢异常中起到重要作用。GIP和GIPR基因的多态性与肥胖易感性显著相关。激活GIP-GIPR通路能增加脂肪合成和储存,促进肥胖的发生;阻断GIP-GIPR通路能抑制脂肪合成和储存,减轻体重。最近的动物实验发现,联合使用GIP和减肥药物——胰高糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂,能进一步增强小鼠对GLP-1的敏感性。因此,GIP-GIPR信号通路有望成为未来治疗肥胖症及其相关代谢异常的靶点。

贝那鲁肽联合利格列汀治疗对T2DM胰岛素信号传导、促泌素、白脂素的影响

目的探讨贝那鲁肽联合利格列汀治疗对2型糖尿病(T2DM)胰岛素信号传导、促泌素、白脂素的影响。方法选择2019年2月—2020年12月收治的152例T2DM,根据治疗方法不同分为观察组和对照组,每组76例。对照组给予利格列汀治疗,观察组在对照组基础上给予贝那鲁肽治疗,均治疗3个月。比较两组治疗前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、空腹胰岛素(FINs)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素受体底物-1(IRS-1)、胰岛素受体底物-2(IRS-2)、葡萄糖转运体-4(GLUT-4)、细胞因子信号传导抑制因子-3(SOCS-3)、促泌素、白脂素水平及不良反应发生情况。结果治疗后,两组FPG、2 h PG、HbA1c、LDL-C、TC、TG、FINs、HOMA-IR、SOCS-3、白脂素均较治疗前降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。治疗后,两组HDL-C、IRS-1、IRS-2、GLUT-4、促泌素较治疗前升高,且观察组高于对照组(P<0.05)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论贝那鲁肽联合利格列汀治疗,可改善T2DM患者糖脂代谢,促进胰岛素信号传导,改善胰岛素抵抗,且安全可靠。

醛固酮瘤患者中包括葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体在内的若干异常受体对醛固酮分泌的调节

ACTH非依赖性大结节性肾上腺增生（AIMAH）和肾上腺皮质腺瘤可引起库欣综合征或雄激素过多，而这些病变组织中皮质醇的产生常由异常表达的数种G蛋白耦联受体（GPCRs）所调节。在原发性醛固酮增多症（原醛）中，虽则肾素和血管紧张素Ⅱ受到抑制，但对于醛固酮产生的调节机制大部分仍不清楚。

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽与糖尿病及肥胖

黎明现象是指在糖尿病患者中发生的夜间血糖控制良好、清晨血糖明显升高或胰岛素需要量显著增加的现象，多见于1型糖尿病患儿。近年来将清晨至早餐前血糖明显升高归属于黎明现象的范畴，而早餐后血糖的异常升高被定义为延伸的黎明现象。黎明现象是在胰岛β细胞功能减退的基础上，清晨时内源性产糖量增高和持续性胰岛素抵抗共同作用的结果。应用动态血糖监测技术能有效提高黎明现象的检出水平，其中夜间血糖最低值和早餐前血糖值之间的绝对差值〉1.11 mmol/L认为存在黎明现象，而长效胰岛素类似物或胰岛素泵治疗是较有效的干预措施。