胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂替西帕肽

新型胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GLP-1/GIP)双受体激动剂替西帕肽,临床显示具有较强的降糖效果,并且减轻体质量效果非常显著,可以提高胰岛素敏感性,同时具有优越的心血管保护作用和改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的作用,并且副作用小,依从性好。替西帕肽作为双肠道激素激动剂对改善代谢水平显示出强大的潜力。该文就GLP-1/GIP双受体激动剂替西帕肽的作用机制和临床研究进行综述。

新型胰高血糖素样肽-1受体/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体双重激动剂——Tirzepatide

Tirzepatide为全球首个胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)受体双重激动剂,通过模拟天然GLP-1和GIP发挥多种生理效应。在已完成的SURPASS和SURMOUNT大型Ⅲ期系列临床研究中,Tirzepatide展现了优异的降低糖化血红蛋白、减轻体质量和改善血脂等代谢指标的效果,并且优于当前获批的GLP-1受体激动剂。胃肠道反应为该药最常见不良事件,一般为轻至中度,随着持续给药而减少。2022年5月13日,Tirzepatide由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,当前适应症为作为饮食和运动的辅助,以改善成人2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)患者的血糖控制。除T2D和肥胖外,针对其他多种代谢领域目前也有着广泛而深入的研究开展。本文现对此作一系统综述。

不同饮食负荷对葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽的影响

目的探讨不同饮食负荷对正常糖耐量人群的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropicploypeptide,GIP)分泌模式的影响,及其与胰岛素分泌、血浆葡萄糖水平的关系。方法 14例正常糖耐量受试者先后接受75 g葡萄糖耐量及混合餐耐量试验,检测空腹及葡萄糖或混合餐后15,30,60,90和120 min的血糖、胰岛素及GIP。结果(1)葡萄糖负荷后GIP的第一个峰值在糖负荷后15 min(45.09±4.67)pmol/L,短暂下降之后持续上升至120 min(59.66±11.73)pmol/L;(2)混合餐负荷后GIP分泌呈双时相曲线,第一峰值在15 min(71.69±14.19)pmol/L,显著高于同时点的葡萄糖负荷(P<0.05);第二个峰在90 min(55.35±13.19)pmol/L。两种饮食负荷后GIP曲线下面积无统计学差异(P>0.05);(3)随着混合餐负荷时GIP早期分泌(15 min)第一峰值升高幅度较葡萄糖负荷大,胰岛素达峰时间提前(30 min vs 60min),同时混合餐负荷后15 min血糖升高幅度明显低于葡萄糖负荷(P<0.05)。结论正常糖耐量人群两种饮食负荷后GIP分泌曲线明显不同,混合餐后GIP分泌呈典型的双相分泌,其第一峰值显著高于葡萄糖负荷,提示混合餐(含脂肪)刺激GIP释放较强,使胰岛素达峰时间提前,可能是混合餐血糖峰值较低的重要原因之一。

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽与肥胖

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(G IP)是十二指肠及空肠上段合成、分泌的一种胃肠道激素。G IP被认为是肠促胰岛素轴中主要肠促胰岛素激素,除了调控胰岛素分泌外,G IP具有促进脂肪细胞成熟分化、对营养物质的吸收及脂蛋白酯酶(LPL)的活性等作用。已经证实G IP在肥胖的发生发展中起着重要的作用。近来研究发现抑制G IP信号转导通路能够治疗肥胖,为肥胖的预防和治疗提供了新的靶点。

葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽/胰高血糖素样肽-1与天然产物的研究进展

近年来研究表明,肠道激素可通过一系列信号通路改善糖尿病患者的糖脂代谢紊乱,从而改善2型糖尿病患者的发病情况。肠道激素中对糖、脂代谢产生重要调节作用的主要依赖于葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)2种激素,两者皆以葡萄糖依赖性的方式分泌,并极少发生低血糖风险,因而受到极大的关注,成为近年来2型糖尿病药物研究的热点。本文就相关天然产物对这2种激素的调节作用作一概述。

初诊2型糖尿病患者肠促胰岛素和胰高血糖素水平的变化

目的探讨初诊2型糖尿病(T2DM)患者血清肠促胰岛素和胰高血糖素水平的变化。方法选取21例初诊T2DM患者(T2DM组)和17例血糖正常的健康体检者(对照组)。两组均行口服葡萄糖耐量试验(OGTT),测定0、30、120min时静脉血中胰高血糖素样肽1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)和胰高血糖素水平。结果 T2DM组患者OGTT中各时点的GLP-1水平[分别为(11.6±4.4)、(14.2±5.4)、(15.1±7.3)pmol/L]较对照组[分别为(18.8±3.1)、(21.8±4.2)、(23.7±4.8)pmol/L]显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);而两组患者各时点GIP水平无显著变化;但T2DM组患者各时点胰高血糖素水平[(16.1±4.3)、(25.1±5.4)、(25.2±5.6)pg/ml]显著高于对照组[(14.8±5.9)、(18.7±4.7)、(15.7±5.2)pg/ml],差异有统计学意义(P<0.05)。结论对于初诊的T2DM患者,空腹及糖负荷后30、120min时GLP-1水平显著下降,GIP水平无变化,胰高血糖素水平显著升高。

肠促胰岛素在2型糖尿病中的作用和研究进展

肠促胰岛素(Incretin)具有进食后刺激胰岛素分泌、促进胰岛素生物合成和抑制胰高血糖素分泌等多种生理功能,在维持血糖稳态上发挥了重要的作用。近年来,随着关于肠促胰岛素在2型糖尿病的发病机制和药物治疗方面的研究不断深入,为2型糖尿病的治疗提供了新的思路,开辟了新的途径。

中国新诊断2型糖尿病患者肠促胰岛素研究现状

2型糖尿病是21世纪慢性病防治的巨大挑战之一。良好的血糖控制可以避免或延缓大血管及微血管并发症的发生及进展。基于肠促胰岛素类药物(如GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂)具有降低体重、降低低血糖发生率以及改善胰腺β细胞功能等优势,肠促胰岛素已成为近年来研究热点。肠促胰岛素包括胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)。本文将对肠促胰岛素在中国新诊断2型糖尿病患者中的研究进展进行综述。

肠促胰岛素激素类2-型糖尿病药物研究进展

近年来糖尿病患者递增,糖尿病已经成为严重危害人类健康的疾病。新型2-型糖尿病药物的研发已成为当前药物研究的一大热点。研究表明葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent-insulinotropie polypeptide,GIP)和胰高血糖素样肽-1(glucagons like peptide-1.GLP-1)是人类重要的肠促胰岛素激素,GLP-1和GIP对于保持人体葡萄糖稳态平衡意义重大。目前根据GLP-1和GIP的作用机制研发出胰高血糖素样肽-l类似物和受体激动剂以及二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,均具有广阔的临床价值及市场前景。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1双受体激动剂在血糖控制中的作用研究进展

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic ploypeptide,GIP)及胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide,GLP)-1是两种主要的肠促胰岛素,二者均能增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌,发挥降糖作用。近年来,GLP-1受体激动剂对2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)的疗效得到广泛认可,但关于GIP对T2DM的疗效仍未完全明确。当GIP与GLP-1在单分子双重激动剂中结合时,可表现出显著协同作用。现主要概述GIP/GLP-1双受体激动剂在T2DM患者血糖控制中的作用,及从临床前研究和临床研究中获得的新发现,旨在为临床提供参考。

胰高血糖素样肽-1类似物研发进展

目的总结胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的研发进展。方法检索PubMed和Web of Science数据库自建库起至2024年2月20日的GLP-1类似物相关文献,从研发概况、单分子多靶点GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)、除治疗糖尿病外的其他适应证及其药物研发新趋势方面,总结GLP-1类似物的研发进展。结果与结论GLP-1类似物的研发经历了从短效到长效,从注射剂到口服剂,并扩展到多靶点治疗的过程。目前,多靶点GLP-1RA包括GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体、GLP-1R/胰高血糖素受体(GCGR)、GLP-1R/GLP-2R、GLP-1R/胰淀素3受体(AMY3R)、GLP-1R/成纤维细胞生长因子21受体(FGF-21R)等双靶点激动剂,以及GLPR/GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GCGR/FGF-21R等三靶点激动剂。GLP-1类似物展现了在2型糖尿病、超重、肥胖症、心血管疾病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾脏病等疾病治疗的巨大潜力,疗效优于单靶点的双靶点和三靶点GLP-1RA是近年来研发的重点。GLP-1类似物的重组腺相关病毒载体基因治疗为研发新趋势,其现阶段存在的安全性、依从性等问题和可供参考的解决方法也一并被提出。

替西帕肽用于2型糖尿病治疗的研究进展

替西帕肽是一种新一代糖尿病药物,由礼来公司开发,并于2022年5月获得美国食品药物监督管理局(FDA)批准上市。替西帕肽基于多靶点激动剂与单一激动剂相比具有多重药理作用,是一种葡萄糖依赖性的促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂。FDA批准替西帕肽皮下注射作为单一疗法或联合疗法,配合饮食和体育锻炼,以改善糖尿病患者的血糖水平。替西帕肽除了改善血糖控制外,该药物还能有效减轻体重、改善心脏代谢参数、改善血压、降低低密度脂蛋白、胆固醇和三酰甘油等。替西帕肽的有效性和安全性在一项超过1~5期临床试验项目中进行了评估,目前正在进行其他临床试验,以评估其在其他疾病中的应用。

非酒精性脂肪肝患者口服葡萄糖后血浆胰高血糖素样肽和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽水平的变化

目的考察非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFLD)患者口服葡萄糖后胰高血糖素样肽(glucagonlikepeptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic ploypeptide,GIP)分泌的特征。方法选取34例非酒精性脂肪肝和42例健康人群,行口服糖耐量试验后在120 min内测定血GLP-1、GIP、血糖、血胰岛素、胰高血糖素含量进行比较。结果 NAFLD患者经葡萄糖诱导后GLP-1分泌量明显低于正常对照组(P<0.01),而GIP没有明显改变,但是所有患者均存在胰岛素抵抗。与正常对照组相比,NAFLD患者空腹胰岛素水平和葡萄糖诱导后的胰岛素水平均明显升高,血糖降低缓慢,而空腹胰高血糖素水平明显升高。结论 NAFLD患者经葡萄糖诱导分泌GLP-1功能缺陷,GIP分泌无异常。NAFLD患者存在胰岛素抵抗、高胰岛素血症和胰高血糖素血症。

不同糖耐量水平人群血浆胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖的促胰岛素样多肽水平比较

目的了解不同糖代谢状态的人群空腹及口服葡萄糖耐量实验(oral glucose tolerance test,OGTT)餐后胰高血糖素样态-1(GLP-1)和葡萄糖依赖的促胰岛素多态(GIP)水平。方法将受试者根据OGTT结果分为3组:正常糖耐量组(NGT,n=61例),糖耐量受损组(IGT,n=53)和2型糖尿病组(T2DM,n=66)。采空腹及糖餐后2h静脉血检测GLP-1和GIP水平。结果 T2DM组空腹GLP-1水平低于NGT和IGT组(P<0.05)。NGT和IGT的空腹GLP-1水平差异无统计学意义(P>0.05)。餐后GLP-1水平三组差异无统计学意义(P>0.05)。空腹及餐后GIP水平在NGT、IGT和T2DM均呈逐渐增加的趋势,而且同OGTT-0h和OGTT-2h血糖水平呈正相关(r=0.384,0.426;P<0.05)。结论不同的GLP-1和GIP水平也许是IGT和T2DM胰岛素分泌能力不同的原因之一。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽在2型糖尿病病理生理中的作用

同为肠促胰岛素,以GLP-1为基础的药物在临床中广泛应用,而以葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)为基础的药物却迟迟未能进入临床。近来研究表明,GIP与IR有关。长期高脂高热量饮食,对肠道K细胞的刺激增加,K细胞数目及其分泌的GIP也随之增加。在T2DM的早期阶段,GIP的肠促胰素效应降低,但其促进脂质沉积和胰升血糖素分泌的作用仍然存在;GIP分泌增多,促进脂质过度沉积,进而诱发脂肪组织的炎症反应,降低IS,加重IR;GIP促进胰升血糖素分泌,加重高血糖症。长期的糖脂毒性,加速胰岛β细胞凋亡。因此,GIP可能是加速IR和T2DM进展的重要因素,GIP/GIPR信号系统异常,与IR的发病机制相关。本文将对GIP及GIP/GIPR信号系统在T2DM病理生理中的作用及其参与IR的分子机制进行简要综述。

携带可调控人胰岛素基因的腺病毒载体的构建和鉴定

目的:构建携带葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)启动子控制下的人胰岛素基因的腺病毒载体。方法:将GIP- hIns基因自pCDNA3-GIP-hIns质粒中酶切下来,克隆至切除CMV启动子的pCA13-△CMV质粒中,形成转移质粒 pCA13-GIP-hIns,然后与质粒pBHGE3共转染至293细胞株,在其中同源重组形成腺病毒颗粒。采用PCR方法对重组体进行鉴定,同时测定病毒滴度。体外转染STC-1细胞,并采用RT-PCR检测感染腺病毒的细胞内有无hIns mRNA 的转录。结果:由pCA13-GIP-hIns和pBHGD共转染至293细胞后,可得到阳性重组体Ad.GIP-hIns,经PCR检测表明已含有GIP-hIns基因。纯化所得腺病毒滴度约为1×1011 pfu／ml。RT—PCR证实在感染重组体腺病毒Ad．GIP— hIns的细胞中有相应mRNA的转录。结论:成功构建了携带GIP启动子控制下的人胰岛素基因的腺病毒载体,为进一步胰岛素基因治疗糖尿病的实验研究奠定了基础。

新型降糖药物替西帕肽的临床研究进展

目前全球有多种治疗糖尿病的药物,但仍有很多糖尿病患者未能达到推荐的目标血糖水平,研发和应用新型降糖药迫在眉睫。2022年5月,美国食品药品监督管理局(FDA)批准葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高糖素样肽-1(GLP-1)双重受体激动剂替西帕肽上市,辅助饮食和运动,每周注射1次以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。多项临床研究已验证其用于2型糖尿病的有效性和安全性,同时该药在肥胖症、心血管风险相关疾病、非酒精性脂肪性肝炎等疾病治疗方面也具有潜在的应用价值。本文通过对替西帕肽的作用机制、有效性和安全性进行综述,为其在我国上市后的临床应用提供参考。

胰高糖素样肽-1与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽在治疗2型糖尿病中互补作用的研究进展

肠促胰素是由胃肠道产生的内分泌因子,包括胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP),其主要作用是增加葡萄糖刺激后的胰岛素分泌。2型糖尿病(T2DM)患者的肠促胰素效应是减弱或消失的。单独应用GIP不能降低T2DM患者血糖,但其与GLP-1联合使用时,产生协同作用,通过对胰岛β细胞双重作用来增强胰岛素分泌,对大脑两种受体信号通路的激活产生更强烈的抑制食欲作用,同时GIP增强脂肪组织的脂质缓冲能力,改善胰岛素抵抗,从而提高降糖、减重和降脂的疗效,且不良反应更少。该文回顾了GIP和GLP-1在治疗T2DM中的协同作用,尤其是GIP在调控脂质代谢方面复杂性的研究进展。

胃旁路术与二肽基肽酶-IV抑制剂治疗对2型糖尿病患者血糖及肠促胰素水平的影响

目的:观察胃肠旁路术与应用二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂治疗后的2型糖尿病患者糖脂代谢变化及肠-胰岛轴激素分泌,进一步了解术后代谢改变机制。方法:符合入选条件的75例2型糖尿病患者随机分两组:胃肠旁路术组(n=42)与DPP-IV抑制剂治疗组(n=33)。观察并比较治疗后各项代谢指标的改变。结果:两组血糖均有明显下降。胃肠旁路术组患者血糖、血脂、体质量较治疗前均显著下降;DPP-IV抑制剂治疗组体质量、血脂下降较治疗前差异无统计学意义。胃肠旁路术组饮食刺激后胰升糖素样肽-1(GLP-1)水平增加。结论:术后肠促胰素水平的增加可能对糖尿病患者血糖、血脂水平的下降起关键作用。手术治疗明显优于DPP-IV抑制剂治疗。