L-薄荷基氯甲烷的合成研究

从L-薄荷醇出发经过氯代反应、羧酸化反应、还原反应、氯代反应合成了立体构型保持的L-薄荷基氯甲烷.同时,对各步反应的实验条件进行了优化,找到了较好的合成条件,并用1H NMR和13C NMR对各步产物进行了表征.合成薄荷基氯甲烷较好的条件是:在-78℃和搅拌下往薄荷基氯化镁溶液中通入二氧化碳,得到薄荷基甲酸;采用氢化铝锂作还原剂,将所得的薄荷基甲酸在无水四氢呋喃中回流还原1 h,得到薄荷基甲醇;利用所得的薄荷基甲醇制成二甲基甲酰胺溶液,该溶液在35℃下与1.5倍的二氯亚砜反应,并在反应过程中用水泵减压抽出生成的氯化氢,最后得到薄荷基氯甲烷.以薄荷基氯计算,薄荷基氯甲烷的总产率为25.2%.

L-薄荷基甲酸的分离和纯化

寻找一种适合工业化分离L-薄荷基甲酸与其杂质新薄荷基甲酸的方法。试验采用薄荷基甲酸盐结晶法、胺盐结晶法、碱性水相通气(二氧化碳)法、弱碱提纯法,比较其分离纯化L-薄荷基甲酸的效果。结果显示,碱性水相通气(二氧化碳)法、弱碱提纯法对分离薄荷基甲酸杂质有效果。经优先比较,弱碱提纯法联合溶剂结晶法操作简便、产物纯度高、收率高,对工业化生产有一定的参考价值。

L-薄荷基甲醛的合成

薄荷基氯格氏试剂与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在四氢呋喃中反应,一步合成了L-薄荷基甲醛。重点探讨了物料比、反应温度和反应时间对反应收率的影响。最优的反应条件是薄荷基氯格氏试剂与DMF以1∶1.2的摩尔比在20℃反应4h。在最优反应条件下,产率为42.6%,产物没有立体异构体。

凉味剂N-乙基-L-薄荷基甲酰胺的合成

凉味剂N-乙基-L-薄荷基甲酰胺,凉感强度是薄荷醇的1.5倍,具有无气息、低挥发性、无苦味、无灼烧感、低毒性、凉感持久等优点。该文考察了以薄荷醇为起始原料,通过格氏反应制备N-乙基-L-薄荷基甲酰胺的方法。薄荷醇与五氯化磷在无水氯化铁的催化作用下反应得到氯代物,收率可达90%左右。薄荷基氯的格氏试剂与二氧化碳反应,干冰与二氧化碳气体相比较,二氧化碳气体反应得到薄荷基-3-羧酸的产率更高,格氏试剂与二氧化碳气体的摩尔比为1∶45,反应温度为-40℃,得到薄荷基3-羧酸的产率达55%。薄荷基-3-羧酸转化为酰氯后与乙胺反应得粗产物,GC分析表明,其中薄荷酰胺和新薄荷酰胺的摩尔比为87/13。粗产物经重结晶后得纯的N-乙基-L-薄荷基甲酰胺。总收率约40%。

L-薄荷基-β-D-乳糖苷的合成

为改进L-薄荷醇的热稳定性和水溶性,对其分子结构改造成糖苷化衍生物。以L-薄荷醇和α-乳糖为原料,经过乙酰化、偶联、脱保护三步反应合成了目标化合物L-薄荷基-β-D-乳糖苷(4),总收率达到42.3%。中间产物和目标化合物的结构经过熔点和旋光度的测定、核磁共振、质谱手段表征。热稳定性和溶解性测试结果表明,该化合物4热稳定性高,水溶性强。

薄荷基甲酸薄荷酯的合成研究

首先以薄荷基甲酸与亚硫酰氯为原料,制得薄荷基甲酰氯;然后以薄荷基甲酰氯和L-薄荷醇进行反应,用无水吡啶为溶剂和缚酸剂,一锅法制得薄荷基甲酸薄荷酯。通过单因素实验和正交试验设计确定优化条件为:n(L-薄荷醇)∶n(薄荷基甲酸)=1∶1.5,n(L-薄荷醇)∶n(无水吡啶)=1∶6,反应温度为60℃,搅拌反应3 h,平均收率达83.91%。得到的目标产物经过IR,1HNMR及MS对其结构进行确认,通过感官评价可知薄荷基甲酸薄荷酯具有较好生理凉感,味觉凉感阈值为1.5 mg·L-1,100 mg·L-1的薄荷基甲酸薄荷酯溶液浸渍的滤纸条能在口中维持凉感的持续时间约为20 min。

单薄荷基甲酸甘油酯的合成及热裂解

在氮气保护下,硼酸与甘油反应合成硼酸二甘油酯,在对甲苯磺酸催化下再与薄荷基甲酸进行酯化反应,最后通过酸性水解得到单薄荷基甲酸甘油酯,总收率为79.46%,经IR,1H NMR及MS谱鉴定了目标物的结构。对单薄荷基甲酸甘油酯进行了味觉感官评价、热裂解(Py-GC/MS)、热重分析(TGA)、卷烟主流烟气转移率等研究。结果表明:①热失重曲线显示初始失重温度为150℃,失重约90%;二次失重温度为280℃,失重约10%;②热裂解分析表明大部分目标产物未发生裂解;③利用内标标准曲线法测定单薄荷基甲酸甘油酯向卷烟主流烟气的转移率为61.02%;④单薄荷基甲酸甘油酯味觉凉感阈值为1.0μg/mL。

L-薄荷基-β-D-葡萄糖苷的合成

为了提高L-薄荷醇的热稳定性,考察了合成L-薄荷基-β-D-葡萄糖苷的几种偶联方法及其相关保护与脱保护反应,探讨了D-葡萄糖五乙酸酯与L-薄荷醇的偶联反应条件,并对合成产物的熔点、比旋光度、NMR、MS和TG进行了分析。结果表明:①以葡萄糖和L-薄荷醇为原料,通过乙酰化、偶联、脱保护三步反应可合成L-薄荷基-β-D-葡萄糖苷;②合成产物为目标产物;③偶联反应的适宜条件:溶剂CH2C l2,n(D-葡萄糖五乙酸酯)∶n(L-薄荷醇)∶n(BF3.Et2O)=1∶3∶5,反应温度25℃,反应时间10 h,合成产率40%;④合成产物L-薄荷基-β-D-葡萄糖苷的热稳定性高。

L-薄荷基-α-D-甘露糖苷的立体专一性合成

D-甘露糖通过乙酰化、硫代、脱保护、苯甲酰化,转变成供体异丙基-2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-1-硫-α-D-甘露糖苷,该供体与受体L-薄荷醇偶联及脱保护,立体专一性地合成了L-薄荷基-α-D-甘露糖苷,总产率达到32%.所有的产品通过熔点、旋光、NMR、MS等方法进行了结构表征.

L-薄荷基-β-D-半乳糖苷的合成新方法

首次报道了硫代糖苷法合成L-薄荷基-β-D-半乳糖苷。半乳糖经过乙酰化、硫代、脱乙酰基和苯甲酰基化反应,转变成供体异丙基-2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-半乳糖苷。该供体与L-薄荷醇偶联及脱保护,获得了L-薄荷基-β-D-半乳糖苷。所有的产品通过NMR、MS等方法进行了结构表征。通过TG方法,探讨了所合成的L-薄荷基-β-D-半乳糖苷的热失重过程。

(-)-双(薄荷基甲酰基)苯基氧化膦的合成及在自由基光聚合中的螺旋选择性

以苯基二氯化膦和薄荷基甲酸为原料,合成了一种手性双酰基膦氧化物光引发剂(-)-双(薄荷基甲酰基)苯基氧化膦[(-)-BMPPO].采用核磁共振谱、质谱及元素分析确定了该化合物的结构,并测定了其螺旋诱导能力.结果表明,(-)-BMPPO在引发自由基光聚合大位阻的单体甲基丙烯酸-1-苯基二苯并环庚酯(PDBSMA)的反应中具有螺旋选择性.所得聚合物具有高度全同结构并显示出光学活性,说明该聚合物形成了稳定的单手性螺旋链构象.降低单体与引发剂的投料比及提高聚合温度有利于增加反应的螺旋选择性.在手性薄荷醇溶剂中,由(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦(TPO)引发单体PDBSMA的光聚合反应也具有螺旋选择性,但螺旋选择性很小.

一种含薄荷基的手性单体及其聚合物的合成与液晶性能

制备了一种含薄荷基的手性单体及其对应的液晶聚合物,其化学结构、纯度及旋光性质采用红外光谱(FT-IR)、核磁共振(1H-NMR)及旋光仪进行表征,采用差示扫描量热(DSC)与偏光显微镜(POM)等研究了单体与聚合物的介晶性能和相行为,并用热重分析(TGA)表征了聚合物的热稳定性。结果表明,手性单体呈现胆甾相的油丝织构与焦锥织构,且出现了明显的选择反射现象,主要反射颜色为红色与绿色,且随温度的升高,反射波长发生"蓝移",而聚合物则呈现胆甾相的Grandjean织构。此外,TGA表明液晶聚合物具有良好的热稳定性,热分解温度为335℃。

采用UPLC-MS/MS法研究辣薄荷基厚朴酚在不同种属肝微粒体中的代谢特征

目的:建立测定肝微粒体孵育体系中辣薄荷基厚朴酚浓度的方法,并探讨其在不同种属肝微粒体中的代谢特征。方法:分别将辣薄荷基厚朴酚溶解于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动的人、大鼠、小鼠、猴、犬肝微粒体孵育体系中,置于37℃水浴中进行孵育,分别于孵育的0、2、5、10、15、20、30、45、60 min时用甲醇终止反应,以厚朴酚为内标,采用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)测定各孵育体系中辣薄荷基厚朴酚的质量浓度。色谱柱为Acquity UPLC^(TM)CSH C_(18),流动相为0.1%甲酸溶液-甲醇(梯度洗脱),流速为0.3 mL/min,柱温为30℃,进样量为2μL;离子源为电喷雾离子源,以多反应监测模式进行正离子扫描,用于定量分析的离子对分别为m/z 401.2→331.1(辣薄荷基厚朴酚)、m/z 265.1→247.0(内标)。以孵育0 min时辣薄荷基厚朴酚的质量浓度为参照,计算其在不同孵育体系中的药物剩余百分比、体外代谢半衰期(t_(1/2))和固有清除率(CL_(int))。采用化学抑制剂法探讨辣薄荷基厚朴酚的代谢途径;在上述色谱条件下,采用一级全扫描以正离子方式检测,初步分析其体外代谢产物。结果:辣薄荷基厚朴酚质量浓度检测的线性范围为3.91～500.00 ng/mL,定量下限为3.91 ng/mL;日内、日间RSD均小于10%,准确度为87.40%～103.75%,基质效应不影响待测物的测定。辣薄荷基厚朴酚在人、大鼠、小鼠、犬肝微粒体中代谢明显,而在猴肝微粒体中代谢不明显;孵育30 min后,其在各种属肝微粒体的药物剩余百分比趋于稳定。辣薄荷基厚朴酚在人、大鼠、小鼠、猴、犬肝微粒体中的t_(1/2)分别为12.07、17.68、17.59、216.56、61.88 min,CL_(int)分别为0.115、0.078、0.079、0.006、0.022 mL/(min·mg)。细胞色素P450(CYP)2A6、CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9、CYP2E1、CYP1A2酶对该化合物代谢的抑制率分别为55.76%、93.94%、96.01%、93.69%、71.81%、23.25%、28.04%。辣薄荷基厚朴酚在人肝微粒体中两个主要代谢产物的准分子离子峰分别为m/z441.2([M+Na]^+)、m/z 337.2([M+H]^+)。结论:本研究建立的UPLC-MS/MS法简便、快速、专属性强,可用于肝微粒体孵育体系中辣薄荷基厚朴酚浓度的测定及药动学的研究。该化合物在人、大鼠、小鼠、猴、犬等5种肝微粒体中的代谢特征有差异,且其代谢过程可能与CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9等酶有关。

(1S,2S,5R)-薄荷基取代烯烃的合成

以(L)-薄荷基氯为原料,通过薄荷基氯化镁分别与烯丙基溴、2-甲基-3-氯丙烯、1-溴-3-甲基-2-丁烯在CuI催化下发生偶联反应,首次合成了3-(1S,2S,5R)-薄荷基-1-丙烯,2-甲基-3-(1S,2S,5R)-薄荷基-1-丙烯和2-甲基-4-(1S,2S,5R)-薄荷基-2-丁烯,总收率分别为80.5%、83.1%和79.6%。探讨了影响反应的多种因素,找到了较好的合成条件,并用IR1、HNMR和元素分析对产物进行了表征。

L-薄荷醇的升级产品L-薄荷基-α-D-葡萄糖苷

L-薄荷醇需求量巨大,广泛应用于烟草、医药、食品以及化妆品等领域。然而L-薄荷醇易挥发、水溶性差,阻碍了其更大规模的应用,而将其糖苷化后可以有效弥补上述缺陷。综合阐述了近年来国内外L-薄荷基-α-D-葡萄糖苷的检测、生物合成、提纯方法等,比较了相关方法的优缺点,并重点介绍了制备该产品的最佳催化条件,希冀该产品在国内日用化工行业能有更广泛的应用。

薄荷基β-二酮铁的合成及其在偶联反应中的应用研究

从薄荷醇出发,先经卤化反应、格氏反应、酰氯化反应得到薄荷基甲酰氯,再与甲基锂反应生成薄荷基β-二酮,最后在甲醇钠的作用下与三氯化铁反应得到薄荷基β-二酮铁配合物.通过核磁共振和红外光谱等对产物进行了表征,并初步研究了薄荷基β-二酮铁配合物在偶联反应中的催化效果.

高立体选择性合成新薄荷基卤代物的研究

新薄荷基卤代物是非常重要的不对称合成中间体,以L-薄荷醇为原料,采用三溴化磷或三氯化磷为卤代物,高立体选择性合成新薄荷基卤代物,在最优条件下,目标产物的非对映体过量值(de)大于99.9%。主要研究了卤代物、反应溶剂、反应时间和配料比度等因素对反应的影响。

高立体选择性地合成薄荷基溴和新薄荷基溴

薄荷基溴和新薄荷基溴是一类非常有用的不对称合成中间体.以L-薄荷醇为原料,通过与不同的溴化剂反应高立体选择性地得到薄荷基溴和和新薄荷基溴.当L-薄荷醇与盐酸和无水溴化锌反应时高立体选择性地得到薄荷基溴,当L-薄荷醇与三溴化磷反应时高立体选择性地得到新薄荷基溴.

新型凉味剂N-乙基-L-薄荷基甲酰胺的合成研究

新型凉味剂N-乙基-L-薄荷基甲酰胺的凉感强度是薄荷醇的1.5倍,具有无气息、低挥发性、无苦味、无灼烧感、低毒性、凉感持久等优点。以L-薄荷醇为原料,通过磺酰氯酯化、氰基化反应与里特反应制备N-乙基-L-薄荷基甲酰胺。第1步薄荷磺酸酯的产率可达90%;第2步薄荷腈的产率约70%;第3步薄荷酰胺的产率约60%。采用GC-MS法将产物与标准样品进行比较,结果表明,产物为1R,3S,4S构型与1R,3R,4S构型的混合物,两者比例为67∶33。

含薄荷基的手性液晶单体的合成、结构与性能研究

合成了五种新型含薄荷基的手性单体(M1～M5),它们的结构、纯度及旋光性质通过了1HNMR,FT-IR、元素分析仪及旋光仪等手段的表征,采用DSC,POM,UV/Vis/NIR等研究了单体的介晶性能、相行为及选择反射性能.结果表明:单体的比旋光度值随苯环数目的增加而降低,通过在薄荷基与液晶核之间引入柔性间隔基元,实现了含薄荷基单体具有液晶性能的目的.除M1外,其余四种单体均呈现手性近晶C(SC*)相和胆甾(Ch)相,此外M5还出现了蓝相织构.M2～M4只在SC*相区能观察到选择反射现象,而M5在SC*相区和Ch相区均出现明显的选择反射现象,且随温度的升高,SC*相区的反射波长发生"红移",而Ch相区的反射波长则发生"蓝移".随着液晶核刚性的增加,对应单体的熔点和清亮点增大,液晶相范围变宽.液晶核中的酯基桥键与组合方式也对单体的熔点和清亮点具有一定的影响.