金(I)催化薯蓣皂苷元衍生物的合成

本文发展了一种对薯蓣皂苷元官能团化的新型方法。在催化量的(PhO)3PAuCl和AgB(C6F5)4的协同作用下,薯蓣皂苷元邻炔基苯甲酸酯与亲核试剂反应,在薯蓣皂苷元的3位/6位形成碳氧键、碳氮键、碳硫键和碳碳键,得到多种薯蓣皂苷元衍生物/异甾体衍生物,为薯蓣皂苷元的结构改造提供了新的合成方法。

薯蓣皂苷元衍生物自组装纳米粒的制备及抗肿瘤活性评价

目的:研究由透明质酸(HA)表面修饰的薯蓣皂苷元衍生物/二十二碳六烯酸(DGG/DHA)自组装纳米粒DDHs的体外抗肿瘤活性。方法:将DGG和DHA等比混合,采用纳米沉淀法制备双药自组装纳米给药系统并进行制剂学表征,用HA对DDHs自组装纳米粒进行表面修饰并对其制剂学特征进行表征,包括粒径、Zeta电位、稳定性、安全性等。研究自组装纳米粒对A549、HepG-2、SMMC-7721、MCF-7、4T1和MGC癌细胞的抑制活性,进一步以MGC为模型细胞研究其对自组装纳米粒的细胞摄取情况。结果:经HA表面修饰后的自组装纳米粒DDHs表面光滑、结构稳定,DDHs平均粒径为(196.8±3.1)nm,PDI值为0.158±0.01,Zeta电位为–(30.73±0.76)mV;血浆稳定性和存贮稳定性良好;在人正常pH值条件下DDHs相对于未用HA表面修饰的纳米粒溶血性明显降低。单独给药组及自组装纳米粒组对上述癌细胞的抑制活性大小均呈浓度依赖性,且自组装纳米粒DDHs相对于单独使用DGG和DHA表现出协同增效的作用,对上述癌细胞的协同指数均小于1。结论:HA表面修饰的双药自组装纳米粒粒径小,稳定性和安全性良好,体外抗肿瘤实验结果表明,HA修饰后的自组装纳米粒DDHs对上述不同肿瘤细胞表现出广谱的抗肿瘤活性,且自组装后的纳米复合物相对于单独给药发挥了良好的协同增效作用。

薯蓣皂苷元衍生物抗肿瘤的构效关系研究

为阐明薯蓣皂苷元衍生物的体外抗肿瘤活性的构效关系,基于Bcl-2蛋白小分子抑制剂的三维药效团模型的各药效点的特点,本研究利用autodock4.2将薯蓣皂苷元衍生物和Bcl-2进行了大量对接及分析,选择性的合成了31个化合物,采用MTT法测定了这些化合物对A375、A549、HepG-2和K562等4个肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性。初步的构效关系研究表明,薯蓣皂苷元失F环的26-位脂肪酸酯、芳香酸酯类衍生物几乎没有活性;薯蓣皂苷元三氮唑溴盐类衍生物均具有较好的体外抗肿瘤活性,且三氮唑上连有较大的疏水基团的衍生物的活性更好;薯蓣皂苷元及其失F环的杂环类、薯蓣皂苷元失F环氨基酸酯类衍生物能形成较强氢键、偶极作用的衍生物的活性更好。

薯蓣皂苷元衍生物的制备及其抗肿瘤活性

目的设计、合成薯蓣皂苷元衍生物并研究其体外抗肿瘤活性。方法以薯蓣皂苷元为原料,与不同的L-氨基酸缩合,合成了6个化合物（Ⅰ～Ⅵ）;与1,2,3-三氮唑和1,2,4-三氮唑偶联合成了2个中间体（Ⅶ,Ⅷ）;再分别与不同的苄溴化合物反应得到一系列的盐（Ⅸ～Ⅻ）。结果合成的化合物中,除化合物Ⅴ外,其余11个是新化合物。结论所合成的化合物结构经^1HNMR、^13CNMR确证。采用噻唑蓝（MTT）法测定了部分化合物的体外抗肿瘤活性。所测化合物都有良好的抗肿瘤活性,其中,化合物Ⅵ的抗肿瘤活性与阳性对照1-（3β-薯蓣皂苷元）-3-苄基咪唑溴盐相当。

薯蓣皂苷元衍生物的抗肿瘤活性研究

目的研究薯蓣皂苷元衍生物在体外的抗肿瘤活性。方法采用MTT法对人恶性黑色素瘤细胞A375、人肺腺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG-2及人慢性髓原白血病细胞株K562进行体外抗肿瘤活性试验。结果薯蓣皂苷元衍生物对4个肿瘤细胞株A375、A549、K562、HepG-2具有不同程度的抗肿瘤活性。结论绝大部分薯蓣皂苷元衍生物对4个肿瘤细胞株有较好的抗肿瘤活性,IC50值都低于30μmol.L-1。化合物22对细胞株A375的IC50=4.48μmol.L-1,化合物9、10对细胞株K562的IC50分别为2.51、2.38μmol.L-1;显示其抗肿瘤活性与对照化合物1-(3β-薯蓣皂苷元)-3-苄基咪唑溴盐相当。

薯蓣皂苷元衍生物的合成及其抗血栓形成活性

目的设计合成薯蓣皂苷元衍生物,并评价其体内抗血栓形成活性。方法以薯蓣皂苷元为先导物,经过酯化等反应得到薯蓣皂苷元酯类衍生物,选择动静脉旁路血栓形成模型,评价体内抗血栓形成活性。结果合成了6个目标化合物,结构经过1H-NMR、13C-NMR、MS确证。抗血栓形成活性筛选结果显示,目标化合物3β-薯蓣皂苷元丁二酸单酯具有较好的抗血栓形成活性。结论 C-3位适当亲水性基团的引入,有助于增强薯蓣皂苷元的抗血栓形成活性。

薯蓣皂苷元衍生物与M_3受体的分子对接研究

目的研究薯蓣皂苷元衍生物与M3受体相互作用可能的构效关系,为薯蓣皂苷元舒张平滑肌的结构改造提供更多的理论基础。方法运用AutoDock4.0研究薯蓣皂苷元衍生物与M3受体的分子对接,并分析了对接结果与薯蓣皂苷元衍生物对离体豚鼠气管平滑肌舒张活性的结果,对接模型中的M3受体分子模型为以牛视紫红质的晶体结构为模板同源建模搭建的人M3受体的三维结构模型。结果薯蓣皂苷元衍生物与M3受体的对接结果与离体豚鼠气管平滑肌舒张的活性结果有一定联系。结论薯蓣皂苷元衍生物Ⅰ～Ⅴ的舒张活性有在一定范围内随碳链增长而提高的趋势;芳香酯类(Ⅵ～Ⅸ)的舒张活性可能与苯环取代基的供电性有关;带苯环的支链酯类(Ⅹ～Ⅺ)的位阻可能对舒张活性影响较大。因此,薯蓣皂苷元衍生物与M3受体的对接对其进一步的修饰有一定的指导作用。

薯蓣皂苷元衍生物的合成和抗肿瘤活性研究

目的合成薯蓣皂苷元衍生物并研究其体外抗肿瘤活性。方法以薯蓣皂苷元为原料,选择性地合成一系列运用AutoDock4.2对接设计的薯蓣皂苷元衍生物。采用噻唑蓝(MTT)法考察了目标化合物对人恶性黑色素瘤细胞A375、人肺腺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG-2以及人慢性髓原白血病细胞K562进行体外抗肿瘤活性试验。结果合成12个新化合物,其结构经1H-NMR和13C-NMR确定,药理实验结果表明,大部分化合物有一定的抗肿瘤活性。结论大部分化合物有良好的抗肿瘤活性而对正常细胞无毒或低毒性。

薯蓣皂苷元衍生物对急性胰腺炎的保护作用

目的探究薯蓣皂苷元衍生物2-乙酰基苯甲酸薯蓣皂苷元酯(DA)对牛磺胆酸钠(NaT)诱导的体内外急性胰腺炎(AP)的影响。方法 5 mmol·L^(-1)NaT与新鲜分离的小鼠腺泡细胞共孵育50 min,加入50μg·mL;Hoechst和1μmol·L^(-1) PI直接评估腺泡细胞的坏死率。将小鼠随机分为空白组、模型组及低、高剂量DA组(5、10 mg·kg^(-1)),采用胰胆管逆行注射3%NaT构建小鼠AP模型,收集小鼠的血液和胰腺组织;HE染色观察胰腺组织的病理变化;检测血清炎性因子白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的变化。结果与模型组比较,DA可减轻NaT诱导的胰腺水肿、炎性浸润等病理损伤,显著降低腺泡细胞的坏死率和血清炎性因子水平。结论 DA显著改善了NaT诱导的体内外胰腺损伤,在AP的治疗过程中有重要意义。

薯蓣皂苷元抗肿瘤衍生物的设计和合成(Ⅱ)

目的合成薯蓣皂苷元衍生物并进行其体外抗肿瘤活性的研究。方法运用Autodock进行目标分子辅助设计。薯蓣皂苷元通过Mitsunobu反应合成1-(3α-薯蓣皂苷元)-1,2,3-三氮唑和1-(3α-薯蓣皂苷元)-1,2,4-三氮唑两个中间体,再分别与不同的溴代物反应得到一系列的盐。采用MTT法对人恶性黑色素瘤细胞A375、人肺腺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG-2进行体外抗肿瘤活性试验。结果共合成了14个化合物,其中有10个为新化合物,结构均经1HNMR、13CNMR鉴定。所测化合物均具一定的抗肿瘤活性。结论化合物Ⅰ、的抗肿瘤活性与阳性对照品相当。

薯蓣皂苷元抗肿瘤衍生物的设计与合成(Ⅲ)

目的设计、合成薯蓣皂苷元衍生物并研究其体外抗肿瘤活性。方法以Autodock 4.0为辅助工具设计化合物,采用酰化和取代的方法制备;用MTT法对人恶性黑色素瘤细胞A375、人肺腺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG-2进行体外抗肿瘤活性的试验。结果所制9个新化合物的结构经1HNMR,13CNMR确证。药理结果表明:大部分化合物具有一定的抗肿瘤活性。结论化合物Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ有较好的抗肿瘤活性。

薯蓣皂苷元抗肿瘤衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性

薯蓣皂苷元对A375、K562等细胞株具有抑制生长并诱导其凋亡的作用。其作用靶点之一是线粒体中的Bcl-2亚家族蛋白。本文以Bcl-2为靶点,运用Autodock设计并合成了一系列全新的薯蓣皂苷元衍生物,希望完善相关化合物的构效关系及提高其抗肿瘤活性。MTT法体外抗肿瘤活性研究结果表明,所设计的化合物大多对K562、A375、A549等3种肿瘤细胞株有较好的抑制作用,而对H293、L02等2种正常细胞株无明显作用。其中,化合物1、6～8对K562表现出了较好的活性(IC50值为1.96～4.35μmol.L-1)。

薯蓣皂苷元A环和F环的结构改造及其抗肿瘤活性初探

目的提高薯蓣皂苷元类衍生物的抗肿瘤活性以及进一步研究其构效关系。方法基于薯蓣皂苷元结构,运用Autodock 4.2进行对接设计,合成了一系列全新A环、F环结构改造的氨基酸酰胺,内酰胺杂环薯蓣皂苷元类衍生物。采用MTT法对人肝癌细胞HepG-2、人恶性黑色素瘤细胞A375和人肺癌细胞A549进行体外抗肿瘤活性实验。结果合成13个新化合物,结构经1HNMR、13CNMR确定,体外抗肿瘤活性结果表明化合物8～13具有一定活性。结论化合物8～13都具有一定的体外抗肿瘤活性,化合物13的药理学活性与阳性对照品紫杉醇活性相近。