受体相互作用蛋白激酶1介导坏死样凋亡参与心脑血管损伤及其抑制剂研究进展

坏死样凋亡是一种胱天蛋白酶非依赖性调节性细胞坏死方式,在心肌梗死、脑卒中、药源性心肌病和动脉粥样硬化等损伤相关性心脑疾病的进展中发挥重要作用。受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)是一种参与调节细胞坏死样凋亡的关键蛋白之一。RIPK1介导细胞坏死样凋亡参与(1)心肌损伤,如心肌缺血/再灌注损伤、心力衰竭和药源性心肌毒性等;(2)脑损伤,如脑缺血/再灌注损伤;(3)血管损伤,如动脉粥样硬化引起的血管内皮损伤。靶向抑制RIPK1能减少坏死样凋亡,对心脑血管损伤产生保护作用,表明RIPK1可能是治疗心、脑血管疾病潜在的靶点。目前已有多种类型RIPK1抑制剂,包括靶向RIPK1的D-天冬氨酸-高氨酸-甘氨酸残基中苯丙氨酸向内旋转从而与N端发生相互作用的活性构象的Ⅰ型,靶向RIPK1的D-天冬氨酸-亮氨酸-甘氨酸残基中苯丙氨酸朝外的非活性构象的ATP竞争性Ⅱ型和结合激酶结构域的疏水变构口袋的Ⅲ型,它们通过不同的靶点和机制抑制RIPK1的激酶活性,具有潜在的临床价值。本文综述了RIPK1依赖的坏死样凋亡的发生机制及其在心脑血管疾病中的作用,同时总结了RIPK1抑制剂的研究进展。

丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展

随着肿瘤免疫疗法(tumor immunotherapy)的兴起,靶向免疫系统的小分子调节剂已成为研究热点,而免疫激酶作为一类研究较深入发展较成熟的靶点,受到越来越多的关注。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)相互作用激酶(MNKs)位于ERK和p38 MAPK信号通路的交汇点,可以在保守的丝氨酸209处特异性磷酸化真核翻译起始因子4E(eIF4E)并调节mRNA的翻译。MNKs信号通路在先天性和适应性免疫系统中起着重要作用,MNKs抑制剂在治疗肿瘤及免疫相关疾病的研究也越来越深入。本文就MNKs的结构特点、作用机制、信号转导途径及其与肿瘤的密切关系进行了总结,同时详细介绍了不同研究机构报道的MNKs抑制剂的发展过程和临床研究进展。

基于分子对接技术筛选新型冠状病毒S蛋白-血管紧张素转化酶2小分子抑制剂

目的采用分子对接技术筛选新型冠状病毒S蛋白与血管紧张素转化酶2(ACE2)小分子抑制剂。方法化合物库采用Selleck中国天然产物库(目录号L1400,2054种天然产物)。新型冠状病毒S蛋白与ACE2蛋白共晶采用周强研究员课题组发表结果(PDB:6M17)。采用DiscoveryStudio软件进行分子对接。结果通过虚拟氨基酸突变实验确定了关键氨基酸,并在此基础上确定了结合空腔,进而从天然化合物库中筛选出11个具有潜在抑制新型冠状病毒S蛋白与ACE2作用的化合物:毛地黄皂苷、灰毡毛忍冬皂苷甲、连翘酯苷B、灰毡毛忍冬皂苷乙、川续断皂苷乙、常春藤苷D、桔梗皂苷D、松果菊苷、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rc、异绿原酸C。结论从天然产物库中筛选出潜在的新型冠状病毒S蛋白-ACE2小分子抑制剂,为抗新型冠状病毒(SARS-CoV-2)药物研究及处方筛选提供参考。

百令疏肝胶囊治疗大鼠酒精损伤性肝纤维化的作用

目的:探讨百令疏肝胶囊对大鼠酒精损伤性肝纤维化的治疗作用。方法:采用酒精反复灌胃,建立大鼠酒精损伤性肝纤维化模型;酶联免疫法测定血清Ⅲ型前胶原肽(ⅢPC)、层粘连蛋白(LN)、基质金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)含量;化学比色法测定肝组织羟脯氨酸(Hyp)的含量;肝组织病理切片行Masson三色染色,观察胶原沉积情况,使用Motic Med 6.0数码医学图像分析系统测量肝纤维化面积。结果:百令疏肝胶囊0.09、0.27、和0.45 g.kg-1剂量能明显降低酒精损伤性肝纤维化大鼠血清中TIMP-1、LN水平和肝组织纤维化面积,0.27和0.45 g.kg-1剂量还能明显降低酒精损伤性肝纤维化大鼠血清中ⅢPC水平和肝组织中Hyp含量。结论:百令疏肝胶囊对大鼠酒精损伤性肝纤维化有较好的治疗作用,能降低酒精损伤后大鼠血清中ⅢPC、TIMP-1、LN水平和肝组织中Hyp含量和纤维化面积的增高。

苯并嘧啶衍生物的合成和抗糖尿病活性评价

硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)主要调节胰岛β细胞中葡萄糖的稳态,是治疗糖尿病的新颖靶点。本研究以4-羟基苯并嘧啶为原料,通过不同长度的碳链,引入吡唑、甲基哌嗪、咪唑、吗啡啉等4种含氮杂环,设计合成靶向TXNIP的苯并嘧啶骨架拼合含氮杂环的衍生物,并考察化合物对棕榈酸(palmitate acid,PA)刺激的胰岛β细胞损伤的保护作用。共设计合成20个苯并嘧啶衍生物,结构经1H NMR、ESI-MS确证;药理活性表明大部分化合物对胰岛β细胞有保护作用,其中化合物C-1、C-2、C-4、D-2保护作用较强,相较PA模型组细胞活力为38.3%,这4个化合物细胞活力高于70%,其中化合物D-2细胞活力最高,达到87.2%;化合物D-2可以作为潜在的抗糖尿病新化学实体。