组蛋白去乙酰化酶HDAC5调控乳腺癌的研究进展

乳腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,在女性群体中发病率较高。作为IIa组蛋白去乙酰化酶(HDACs),组蛋白去乙酰化酶5(HDAC5)在乳腺癌患者和健康人群中的表达存在巨大的差异,从而成为在乳腺癌乃至其他癌症中具有潜在价值的生物标志物之一,被认为是抗癌药物的可靠分子治疗靶点。本文将对HDAC5的结构表征和其在乳腺癌发生发展中的作用,以及HDAC5抑制剂的应用作一简要总结,并为早期乳腺癌HDACs的检测、HDACs抑制剂(HDACi)的设计以及与HDACi联用的相关药物作用靶点等方面提供可行性建议,以期为乳腺癌肿瘤治疗提供理论策略参考。

组蛋白去乙酰化抑制剂诱导羽衣甘蓝小孢子胚状体发生和植株再生

羽衣甘蓝是2年生植物,2年完成1个有性生殖世代,游离小孢子培养是加快其纯合化的有效途径。但是由于羽衣甘蓝小孢子培养的诱胚率低,使其难以育种应用。组蛋白乙酰化是一种重要的表观遗传学机制,影响小孢子发育途径,促进小孢子胚状体发生。本研究分别用不同浓度的组蛋白去乙酰化抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸和曲古菌素A处理羽衣甘蓝红斑鸠的小孢子,以诱导胚状体发生。结果表明,辛二酰苯胺异羟肟酸浓度为0.075μmol/L时,红斑鸠获得最多胚状体,为每个花蕾获得20.24个胚状体,同时直接成苗率也达到最高,为16.07%。曲古菌素A浓度为0~0.150μmol/L时,红斑鸠的胚状体发生率和直接成苗率都降低。适当浓度的辛二酰苯胺异羟肟酸可以促进羽衣甘蓝红斑鸠小孢子胚状体发生和直接成苗率,而0~0.150μmol/L曲古菌素A对羽衣甘蓝红斑鸠胚状体的发生和直接成苗率有抑制作用。

组蛋白去乙酰化酶在弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达及其临床意义

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤常见的一种病理类型,约占全部淋巴瘤的30%[1]。DLBCL患者在临床表现、病理特征、免疫表型和细胞遗传学方面存在很大差异[2-3]。DLBCL根据细胞来源分为生发中心来源B细胞型(GCB)和生发中心后激活B细胞型(ABC),这两种亚型存在不同的基因突变和病理表达标记,目前主要基于CD10、BCL6和MUM1/IRF43个蛋白的表达水平进行区分。

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂在牙源性干细胞成骨和成牙本质分化中的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)可使组蛋白去乙酰化,与DNA结合更加紧密,从而发挥抑制基因转录的作用。相反,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)有利于染色质松弛,使各种转录因子与DNA特异性结合,发挥激活转录基因的作用。牙源性干细胞(DSCs)是人成体干细胞,此类细胞具有取材时损伤小和免疫排斥反应低等特点,在成骨、成牙本质等分化过程中是极其重要的种子细胞。大量研究表明,HDACs及HDACis两者在细胞分裂分化、信号转导、调控细胞炎症等多种生命过程中共同发挥作用。本文对组蛋白修饰中HDACs以及HDACis在DSCs成骨和成牙本质分化中的研究进展进行综述,旨在为研究HDACs及HDACis之间的相互作用,并有望对DSCs治疗牙齿及骨损伤的临床应用提供参考。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在急性髓系白血病中的应用

急性髓系白血病(AML)是造血干/祖细胞恶性克隆性疾病,以骨髓、血液和其他组织中髓系起源的异常原始细胞增殖为特征。“3+7”诱导方案(蒽环类药物联合阿糖胞苷)一直是治疗AML的基石,但仍有部分AML患者无法耐受强化疗或完全缓解后复发,目前AML的总体疗效仍不乐观。因此,寻找新药物以提高AML患者疗效具有重要的临床意义。越来越多的研究证明,表观遗传对AML的发生、发展起重要作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)是表观遗传修饰的分子靶向药物,可抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,上调组蛋白赖氨酸的乙酰化水平,目前已应用于AML临床研究中,在联合治疗中显现出良好的耐受性与治疗效果。本综述介绍了HDAC和HDACi的分类依据以及在临床上的应用,阐述了伏立诺他、贝利司他、帕比司他、戊丙酸、恩替诺特、西达本胺等6种HDACi在AML中的临床前研究结果和临床应用研究进展,讨论了HDACi与其他抗癌药物联用在AML中的作用机制,并对HDACi今后的发展提出了建议,期望为临床治疗AML提供参考。

组蛋白去乙酰化酶在孕鼠孕期免疫激活所致子代青春期感觉门控损伤中的作用

目的探讨各亚型组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在母孕期免疫激活子代大鼠额叶、海马及肝脏组织中的表达及其与前脉冲抑制效率(PPI%)的相关性。方法将受孕成功的10只Sprague-Dawley雌鼠随机分为模型组(n=5)和对照组(n=5)。于妊娠期第9天,模型组孕鼠经尾静脉注射10 mg·kg^(-1)聚肌胞苷酸(Poly I:C),对照组孕鼠给予等体积无菌生理盐水。3 h后,尾静脉取血,采用酶联免疫吸附法检测2组孕鼠血浆中白细胞介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平来评估孕鼠免疫激活状态。将2组孕鼠饲养至自然生产,子鼠在出生后第21天断乳,选取雄性后代继续饲养。在子代大鼠青春期(即出生后第40天)时进行前脉冲抑制测试,评估其空间识别记忆和感觉门控功能。采用实时荧光定量聚合酶链式反应检测2组子代大鼠海马、额叶及肝脏组织中HDAC家族的基因表达水平。结果模型组孕鼠血浆中IL-6、IL-1β、TNF-α表达水平显著高于对照组(P<0.05)。在前脉冲刺激为75 dB时,模型组子代青春期大鼠的PPI%显著低于对照组(P<0.05);前脉冲刺激为80、85 dB时,模型组与对照组子代青春期大鼠的PPI%比较差异无统计学意义(P>0.05)。在额叶组织中,模型组子代大鼠HDAC3、HDAC4、HDAC8、HDAC9、HDAC10、Sirt mRNA表达水平显著低于对照组子代大鼠(P<0.05),HDAC5 mRNA表达水平显著高于对照组子代大鼠(P<0.05);模型组与对照组子代大鼠HDAC1、HDAC2、HDAC6、HDAC7、HDAC11 mRNA表达水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。在海马组织中,模型组子代大鼠HDAC1、HDAC8、HDAC10 mRNA表达水平显著低于对照组子代大鼠(P<0.05),HDAC2、HDAC5 mRNA表达水平显著高于对照组子代大鼠(P<0.05);模型组与对照组子代大鼠HDAC3、HDAC4、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC11、Sirt mRNA表达水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。在肝脏组织中,模型组子代大鼠HDAC6、HDAC10 mRNA表达水平显著低于对照组子代大鼠(P<0.05);模型组与对照组子代大鼠HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC11、Sirt mRNA表达水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组子代大鼠海马组织中HDAC2 mRNA表达水平与75 dB时的PPI%呈负相关(r=-0.965、P<0.05);额叶组织中HDAC10、Sirt mRNA表达水平与75 dB时的PPI%呈正相关(r=0.946、0.925,P<0.05)。结论孕鼠孕期感染poly I:C对子代大鼠HDAC家族的多种蛋白质表达具有显著影响,且与子代大鼠早期感觉门控受损相关,这可为精神分裂症的发病机制及药物治疗研究提供新的线索。

组蛋白去乙酰化酶与动脉粥样硬化炎症反应

炎症是导致动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)的主要机制之一,单核细胞和巨噬细胞是As炎症反应中关键的驱动因子。多项研究表明表观遗传参与As中的炎症反应。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)通过调节靶基因的去乙酰化,在单核细胞和巨噬细胞的活化及代谢中发挥重要作用。文章对HDACs在动脉粥样硬化炎症反应中的研究进展进行综述,以为As的预防和治疗提供新的视角与策略。

组蛋白去乙酰化酶与炎症性疾病

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类可对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥重要作用的蛋白酶。早前研究表明HDAC与肿瘤具有密切的关系,目前发现HDAC在多种炎症性疾病中也发挥作用,研究HDAC可对这些疾病的诊断、治疗及预后评估提供有价值的信息。本文就HDAC在炎症性疾病中的研究进展及潜在治疗靶点作一综述。

组蛋白去乙酰化酶参与畜禽病毒感染的作用及机制

畜禽在养殖过程中易受病毒感染,给养殖业造成严重的经济损失,其中部分畜禽病毒(如乙脑病毒和口蹄疫病毒)属于人兽共患性病原,对养殖工作人员及消费者健康也可造成潜在威胁。因此,防控畜禽病毒不仅可减少养殖业经济损失,同时对保障公共健康也十分重要。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)属于表观遗传修饰酶,可通过调控组蛋白乙酰化过程影响基因表达,继而参与多种生命活动过程。大量研究表明,HDACs可通过与病毒蛋白互作或影响细胞相关信号通路来参与多种畜禽病毒感染过程,且HDACs抑制剂处理可抑制部分病毒(如伪狂犬病病毒和马立克病毒)复制,提示HDACs可作为抗畜禽病毒感染的广谱抗病毒药物靶点。因此,深入了解HDACs参与畜禽病毒感染的过程对防控畜禽病毒感染具有重要意义。作者简要介绍了HDACs及其抑制剂,重点综述了HDACs参与畜禽病毒感染的作用及机制,为深入研究HDACs调控畜禽病毒感染提供参考,为开发新型抗病毒药物提供科学指导。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在乳腺癌的治疗进展

伴随着组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)这一类靶向表观遗传调控机制的药物的创新发展,乳腺癌患者的治疗格局正在被逐渐改变。无论是激素受体(hormone receptor,HR)阳性且人表皮生长因子受体2(hu⁃man epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性乳腺癌患者还是三阴性乳腺癌(triple⁃negative breast cancer,TNBC)患者,都能够从HDACi联合治疗方案中取得可观的临床获益。文章围绕HDACi这一类药物,总结其在乳腺癌各个分子亚型中应用的研究进展,特别是总结了中国人群的治疗现状,对未来联合用药方案合理布局的探索进行综述。

Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶对缺血性脑卒中的调控作用研究进展

缺血性脑卒中因其高患病率和高致死率,已经成为全球最重要的公共卫生问题之一,神经细胞损伤是其病理过程中主要生物学事件,目前临床上仍缺乏有效的神经保护药物。已有研究表明,抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的功能可在缺血性脑卒中中发挥神经保护作用。HDAC种类众多,其抑制剂的特异性相对较差,且在缺血性脑卒中中发挥关键作用的HDAC始终难以确认。Ⅰ类HDAC包含HDAC1,HDAC2,HDAC3和HDAC8 4个亚型,其在缺血性脑卒中中的作用研究较为深入。本文综述了Ⅰ类HDAC各亚型在缺血性脑卒中中表达的变化,从神经细胞功能、神经炎症和血脑屏障方面分别阐述Ⅰ类HDAC抑制剂在缺血性脑卒中中的神经保护和神经毒性作用,旨在为靶向HDAC治疗缺血性脑卒中药物的研发提供参考。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对慢性间歇性低氧小鼠肝损伤的影响及其机制

目的 探索组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对凋亡蛋白Caspase-9/Caspase-3的表达和慢性间歇性低氧小鼠肝损伤的影响及其机制。方法 将雄性C57小鼠随机分为正常组(control组)、慢性间歇性低氧组(CIH组)和SAHA干预组(CIH+SAHA组),将CIH+SAHA组与CIH组小鼠放入低氧仓内进行间歇性低氧处理,每天8 h,持续4周,从第3周起,每日造模前给予实验小鼠腹腔注射SAHA 50 mg/(kg·d),给药持续2周。实验第4周后,测量小鼠体质量,然后处死小鼠,HE染色观察肝组织形态学变化,测定血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平,Western blot检测小鼠肝组织中裂解型胱天蛋白酶3(c-Caspase-3)和Caspase-9的蛋白水平,TUNEL试剂盒检测小鼠肝组织细胞凋亡情况。结果 与control组相比,间歇性低氧4周后,CIH组小鼠肝指数显著升高且肝组织损伤明显,肝组织细胞凋亡相关蛋白Caspase-9和c-Caspase-3的表达水平显著增高,肝组织细胞凋亡比例增加(P<0.05);与CIH组相比,CIH+SAHA组肝指数、ALT、AST水平以及Caspase-9和c-Caspase-3蛋白表达水平、肝组织细胞凋亡指标降低(P<0.05)。结论 SAHA可能通过抑制凋亡相关蛋白Caspase-9/Caspase-3,进而改善慢性间歇性低氧引起的小鼠肝损伤。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂与肺相关疾病的研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)作为一类表观遗传调控药物,在调控细胞周期、增殖分化方面发挥着重要作用。目前多种HDACi已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于某些血液系统恶性肿瘤[1-6],如白血病。

冠心病患者血清中微小RNA-206和组蛋白去乙酰化酶4水平与冠状动脉病变严重程度的关系

目的探讨冠心病(CHD)患者血清中微小RNA(miR)-206和组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)水平与冠状动脉病变严重程度的相关性。方法纳入北京市大兴区人民医院2021年5月至2022年10月诊治的124例CHD患者进行研究,根据Gensini评分将患者分为轻度病变组(Gensini评分<20分,86例)、重度病变组(Gensini评分≥20分,38例)。Spearman相关分析法分析CHD患者血清miR-206及HDAC4水平与Gensini评分的相关性;多因素Logistic回归分析CHD患者冠状动脉病变程度的影响因素;ROC曲线分析血清miR-206及HDAC4水平对CHD患者冠状动脉病变程度的预测效能。结果冠状动脉重度病变组CHD患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平及高血压所占比例高于轻度病变组,差异有统计学意义(χ^(2)/t=2.203、4.965,P<0.05);重度病变组患者血清miR-206和HDAC4水平均高于轻度病变组,差异有统计学意义(t=3.035、4.121,P<0.05);血清miR-206和HDAC4水平与Gensini评分均呈正相关(r=0.908、0.950,P<0.05);高血压、LDL-C、miR-206和HDAC4为CHD患者冠状动脉重度病变的影响因素(OR=2.116、2.216、3.209、2.669,P<0.05);血清miR-206、HDAC4以及LDL-C、高血压预测CHD患者冠状动脉病变程度的曲线下面积(AUC)分别为0.662、0.695、0.692、0.607,而联合检测的AUC为0.825,优于各自单独预测(均P<0.01)。结论CHD患者冠状动脉病变程度增加血清miR-206、HDAC4水平升高,并且联合检测对CHD患者冠状动脉病变程度有较好的预测效能。

组蛋白去乙酰化酶家族成员HDAC1在肝癌中的表达模式及临床预后价值探究

探讨组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)在肝癌中的表达及预后评估价值。方法 选取51例肝癌患者,分为对照组(未转染细胞)、SiRNA control组(转染小干扰RNA阴性对照细胞)和HDAC1 siRNA组(转染HDAC1小干扰RNA肝癌细胞)。分析细胞增殖、凋亡及蛋白相对表达水平。结果 对照组与SiRNA control组细胞存活率无显著差异,HDAC1 siRNA组细胞存活率较低。与SiRNA control组相比,对照组与该组细胞凋亡率无显著差异,HDAC1 siRNA组细胞凋亡率较高。对照组与SiRNA control组STAT3、P-STAT3及Cleaved Capsase-3表达水平无显著差异,HDAC1 siRNA组P-STAT3表达减少,Cleaved Capsase-3表达增多。结论 干扰HDAC1可有效抑制肝癌细胞增殖,加快肝癌细胞凋亡。

iPS细胞向内皮分化过程中Wnt信号对组蛋白去乙酰化酶5的调控

HDAC(histone deacetylase)是一类可对蛋白质进行去乙酰化修饰的表观修饰酶,通过改变细胞核内组蛋白乙酰化状态,调控启动子活化水平,从而影响下游基因的表达水平,但其在内皮分化过程中的表达变化尚不清楚。本研究利用3阶段法诱导hiPSCs向内皮细胞定向分化,利用qRT-PCR检测Ⅰ类HDAC(HDAC 1、2)、Ⅱ类HDAC(HDAC 4、5)基因的表达变化。研究发现,HDAC5分子在内皮分化中有着显著的表达变化,在中胚层分化阶段下调90%(P<0.01),在血管前体阶段上调至3.7倍(P<0.01),继而在内皮晚期分化阶段下调70%(P<0.01)。免疫印迹结果进一步证实,HDAC5蛋白在内皮分化过程中存在阶段性表达变化。机制研究中显示,HDAC5中胚层分化阶段的变化受Wnt信号调控。通过CHIR99021处理以及Wnt3a质粒过表达,激动Wnt信号通路,会引起HDAC5下调。通过IWP-2抑制Wnt信号通路,会促进HDAC5表达恢复。此外研究发现,HDAC5主要定位于细胞核,IWP-2恢复HDAC5表达,但大部分滞留在胞浆。进一步研究显示,中胚层分化阶段HDAC5下调与中胚层分化标志物BraT的表达启动相关。通过HDAC抑制剂BML210处理发现,其可以促进早期中胚层分化,干扰血管前体细胞的内皮分化,增强内皮晚期阶段分化。总体而言,内皮诱导分化过程中,HDAC5有着显著的阶段性表达改变。Wnt信号激活是调控HDAC5在中胚层分化阶段下调的主要机制。

非小细胞肺癌组织中组蛋白去乙酰化酶7、泛素特异性肽酶10的表达变化及其意义

目的观察非小细胞肺癌(NSCILC)组织中组蛋白去乙酰化酶7(HDAC7)、泛素特异性肽酶10(USP10)的表达变化,探讨其意义。方法98例NSCLC患者,均行肿瘤切除术,术中保留癌组织及癌旁组织。采用免疫组织化学法检测癌组织及癌旁组织HDAC7、USP10,采用Spearman相关性分析法分析NSCLC癌组织中HDAC7与USP10表达的相关性,分析HDAC7、USP10表达与NSCLC患者临床病理参数的关系,采用Kaplan-Meier生存曲线分析HDAC7、USP10表达与NSCLC患者预后的关系,采用COX多因素比例风险模型分析NSCLC患者预后的影响因素。结果NSCLC组织、癌旁组织中HDAC7阳性率分别为65.31%(64/98)、6.12%(6/98)(χ^(2)=74.756,P<0.05);NSCLC组织、癌旁组织中USP10阳性率分别为63.27%(62/98)、8.16%(8/98)(χ^(2)=64.800,P<0.05)。肿瘤低分化程度、有淋巴结转移及TNM分期Ⅲ期NSCLC癌组织HDAC7,USP10表达阳性率高于高中分化程度、无淋巴结转移及TNM分期Ⅰ~Ⅱ期(P均<0.05)。NSCLC组织中HDAC7、USP10的表达呈正相关(r=0.714,P<0.05)。与表达阴性者比较,HDAC7、USP10表达阳性的患者3年累积生存率低(χ^(2)=16.300、15.870,P均<0.05)。HDAC7表达阳性、USP10表达阳性、肿瘤低分化程度、有淋巴结转移、TNM分期Ⅲ期是NSCLC患者预后的独立危险因素。结论NSCLC癌组织中HDAC7、USP10高表达,HDAC7、USP10可能协同促进NSCLC的发生发展,HDAC7、USP10高表达NSCLC患者的预后较差。

组蛋白去乙酰化酶5在胃癌中的表达及与肿瘤免疫微环境的关系

目的探讨组蛋白去乙酰化酶5(HDAC5)在胃癌中的表达及与肿瘤免疫微环境的关系。方法回顾性分析本院2021年2月—2023年12月诊治的120例胃癌患者的临床资料。采用免疫组化分析法检测患者胃癌组织中HDAC5的表达水平,并将患者分为HDAC5高表达组与低表达组。采用单因素分析、多因素Logistic回归分析及受试者工作特征(ROC)曲线探讨影响HDAC5表达的相关因素;检测2组组织中外周血调节性T细胞(Treg)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、降钙素原(PCT)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)水平;采用Pearson相关分析验证HDAC5在胃癌中的表达水平与肿瘤免疫微环境的相关性。结果单因素分析结果显示,2组肿瘤直径、Borrmann分型、淋巴结转移情况的差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,肿瘤直径、Borrmann分型以及淋巴结转移情况是HDAC5在胃癌中表达水平的独立影响因素(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示,肿瘤直径、Borrmann分型以及淋巴结转移情况的曲线下面积(AUC)分别为0.608、0.593、0.614。Pearson相关分析结果显示,胃癌患者的HDAC5表达水平与Treg含量、炎症介质指标均呈正相关(P<0.05),与IgA、IgM、IgG呈负相关(P<0.05)。结论在胃癌患者中,HDAC5的表达水平与肿瘤直径、Borrmann分型以及淋巴结转移情况相关,高水平的HDAC5会直接影响胃癌的肿瘤免疫微环境。

I型组蛋白去乙酰化酶复合物结构生物学研究进展

I型组蛋白去乙酰化酶复合物是从酵母到人所有真核生物中都保守的依赖于锌离子的组蛋白修饰酶。酿酒酵母Rpd3S和裂殖酵母来源同系物Clr6S包含多个亚基,可以被甲基化修饰的组蛋白H3第36位赖氨酸招募到相关核小体位点,随后对组蛋白H3和H4上的乙酰化修饰位点进行去除,以防止隐匿转录的发生。文章总结了近期关于I型组蛋白去乙酰化酶复合物结构生物学及生化方面的研究进展,对I型组蛋白去乙酰化酶复合物识别核小体底物并对其乙酰化位点进行特异性去除的分子机制进行了讨论。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在新生儿缺氧缺血性脑病中的脑保护作用研究进展

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是新生儿死亡和致残的重要原因,目前尚无特效的治疗方案。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)可抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的活性,促进组蛋白和非组蛋白酰化修饰,以激活转录、增强基因表达。越来越多的研究表明,HDACIs在HIE中具有强大的神经保护作用,可减轻炎症反应、兴奋性毒性反应及氧化应激,抑制细胞凋亡,并能促进神经发生和血管生成,显著缩小脑梗死面积。未来应进一步深入研究HDACIs在神经保护方面的作用机制和临床应用,为新生儿HIE的治疗提供新的选择。