多发性骨髓瘤耐药机制和分子靶向治疗新进展——第20届国际骨髓瘤学会年会研究热点报道

多发性骨髓瘤(MM)是一种血液恶性肿瘤,其特征为恶性浆细胞的克隆性增殖。蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物以及自体造血干细胞移植治疗明显改善了MM患者的生活质量和生存状况,然而几乎所有患者都将产生耐药导致疾病复发难治,预后较差。因此,探究MM患者耐药性产生的分子机制,寻找新的治疗靶点并开发新的靶向治疗策略尤为重要。现对MM耐药机制和分子靶向治疗研究的最新进展进行综述。

诱导蛋白降解的小分子PROTACS的研究进展

靶向蛋白降解嵌合分子(PROTACs)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的小分子化合物,本文对采用不同E3泛素连接酶设计的PROTACs进行了介绍。

靶向PD-L1相关抑制剂以及降解剂的研究进展

肿瘤免疫疗法正在彻底改变癌症的治疗方式,其提高了多种癌症患者的总生存期和无进展生存期。免疫检查点抑制剂通过阻断程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡受体配体1(PD-L1)的相互结合,重新激活细胞毒性T细胞(CTL)的抗癌活性,发挥免疫抗肿瘤作用。然而,PD-1/PD-L1单抗临床有效率为10%~30%,同时会产生严重的治疗相关不良反应,如免疫性心肌炎。小分子化合物在药动学方面具有诸多优势,如口服生物利用度好、对相关组织和肿瘤细胞渗透率高、半衰期合理等。目前,小分子肿瘤免疫药物的研发已成为癌症免疫治疗领域的热门方向。本文将总结近5年肿瘤免疫治疗小分子调节剂的最新进展,包括PD-L1小分子抑制剂、基于蛋白水解靶向嵌合体和溶酶体靶向嵌合体技术的PD-L1降解剂,并讨论PD-L1小分子调节剂的未来发展方向,为肿瘤免疫治疗提供新的理论参考。

雄激素非依赖性前列腺癌细胞雄激素受体靶向降解的实验研究

目的:研究合成的嵌合分子DHT-PROTAC通过泛素蛋白酶体途径对雄激素非依赖性前列腺癌C4-2B细胞表达雄激素受体(AR)的靶向降解作用,以及AR降解后该细胞分泌、增殖和凋亡的变化。方法:实验细胞分3组:空白对照组(RPMI1640培养液)、溶剂对照组[0.1%二甲基亚砜(DMSO)]及实验组(100μmol/LDHT-PRO-TAC);制备细胞爬片,免疫组化和Western印迹检测C4-2B细胞中AR蛋白和Caspase-3表达情况的改变;ELISA法测定细胞培养液上清中PSA的浓度改变。噻唑兰(MTT)比色法检测细胞增殖抑制,细胞计数并绘制生长曲线观察细胞增殖能力。结果:与空白对照组和溶剂对照组相比,DHT-PROTAC处理后,C4-2B细胞中表达的AR蛋白明显减少,Western印迹检测结果表现为信号减弱(P<0.05);免疫组化见AR阳性细胞明显减少,阳性率降低达40%;与空白对照组和溶剂对照组相比,DHT-PROTAC处理后细胞培养上清液中PSA浓度降低约60%(P<0.05)。MTT试验显示随着DHT-PROTAC处理时间延长,对C4-2B细胞的抑制率逐渐增大,细胞生长呈时间依赖性抑制(P<0.05)。结论:嵌合分子DHT-PROTAC能靶向降解C4-2B细胞表达的AR,抑制细胞分泌PSA,并抑制该细胞的体外生长和增殖。

针对神经退行性疾病的蛋白水解靶向嵌合体研究进展

神经退行性疾病(neurodegenerative disorders,NDs)是一类引起神经细胞损伤或导致运动性、认知性功能障碍的疾病,其中一个最主要的病理特征为患者大脑中出现异常折叠的蛋白质聚集物,目前缺乏积极有效的药物用于NDs的治疗。而蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)是一种双功能的小分子化合物,它可以将靶蛋白和E3泛素连接酶招募形成三元复合物,然后通过泛素蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)实现对靶蛋白的降解。理论上该技术有望靶向降解不可成药蛋白,因此在NDs研究中具有巨大潜力和发展空间,目前也受到了广泛关注。因此笔者对PROTAC技术进行了简要介绍,主要综述了其在NDs中的应用,并总结了PROTAC在NDs中应用的优势和挑战。

PROTACs在肿瘤治疗领域的研究与应用

蛋白水解靶向嵌合分子(protein proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)是一种可以直接降解靶蛋白的双功能嵌合体。PROTACs通过中间连接链将靶蛋白与E3泛素连接酶结合的配体连接起来,继而泛素化修饰靶蛋白,从而使其进入蛋白酶体途径降解。根据PROTACs的作用机理,可以设计合成靶向降解调控肿瘤发生发展相关蛋白的PROTAC分子,从而达到治疗肿瘤的效果。目前,多个靶向肿瘤相关蛋白(BET蛋白、TBK1、CDK4/6以及AR、ER等)的PROTAC分子已在体外和体内实验中表现出良好的作用效果,有望研究开发成为肿瘤靶向药物。本文将对PROTACs的发展及其在肿瘤治疗领域的应用进行述评。

靶向蛋白降解药物市场分析及建议

靶向蛋白降解技术兼具高活性、高选择性和靶向“不可成药”靶点等诸多优势,打破了传统治疗手段的局限性,被认为是生物医药领域的革命性技术,已发展成为目前最前沿、最有效的疾病治疗策略之一。过去20年,基于靶向蛋白降解系统的各类降解技术层出不穷,其中以分子胶、蛋白水解靶向嵌合体为代表的小分子靶向蛋白降解药物取得了突飞猛进的发展,大量临床试验评价充分证实了靶向降解蛋白质的广泛性和有效性,为一些“无药可治”的疾病带来全新的潜在治疗手段,具有极大的开发利用价值和市场潜力。为进一步推动我国靶向蛋白降解药物行业创新发展,通过定量和定性结合的分析方法,深入剖析国内外靶向蛋白降解药物行业技术和产品研发现状及市场趋势,并从未来突破方向和体制机制创新等角度提出针对性建议。

靶向蛋白质降解的新兴技术及其研究进展

靶向蛋白质降解技术是近十年来迅速发展起来的一项干扰蛋白质功能的重要技术。目前该领域发展最为成熟的是基于泛素化-蛋白酶体系统的蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)技术。随着降解机制和降解对象的拓展,近几年相继涌现出各类新型靶向蛋白质降解技术,包括溶酶体靶向嵌合体(lysosometargeting chimera,LYTAC)技术、自噬靶向嵌合体(autophagy-targeting chimera,AUTAC)技术、自噬小体绑定化合物(autophagosome-tethering compound,ATTEC)技术以及分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)嵌合体技术。新兴的靶向蛋白质降解技术探索真核细胞内的另一重要蛋白质降解体系——溶酶体降解系统,如内吞-溶酶体途径和自噬-溶酶体途径。本综述从各类蛋白质降解系统出发,总结各类蛋白质降解技术的作用机制和特点,重点介绍几类新兴技术的研究现状、优势和存在的问题。

基于PROTAC技术靶向降解FAK蛋白的研究进展

局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是一种非受体细胞内酪氨酸激酶,其同时具有激酶依赖和非激酶依赖的支架功能,在肿瘤的发生发展及转移侵袭中均起到重要作用,被认为是抗肿瘤药物研发的重要靶点。然而,传统的小分子抑制剂只能抑制其激酶活性,难以靶向非激酶依赖的支架功能。因此,迫切需要新颖的策略来研究FAK靶点,为FAK靶点的成药性及其相关药物的研发奠定基础。蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)技术是一种新兴的药物研发策略,其能招募E3泛素连接酶,特异性泛素化靶蛋白并通过蛋白酶体系统靶向降解目的蛋白。PROTAC的独特作用机制能靶向降解FAK蛋白,从而消除FAK的支架功能,极大吸引了科研人员的兴趣。本文简述了FAK蛋白、信号通路及小分子抑制剂,系统综述了基于PROTAC技术靶向降解FAK蛋白的最新研究进展,最后总结并展望了基于PROTAC技术靶向FAK蛋白的发展前景。

靶向蛋白降解技术的特点与研究进展

靶向蛋白降解(targeted protein degradation,TPD)技术可通过机体自身的蛋白清理系统(包括泛素蛋白酶体系统和溶酶体降解系统)去除致病靶蛋白,因而比传统的小分子抑制剂拥有更为广阔的应用领域。作为近年来制药行业内正快速发展的一个方向,TPD领域已开发出分子胶水、蛋白水解靶向嵌合体、溶酶体靶向嵌合体系统、自噬靶向嵌合体、自噬连接化合物等技术。目前全球已有30余种TPD药物进入临床试验阶段。该文聚焦于目前研究较为充分或进展较快的5种TPD创新技术,从基本概念、作用原理、技术特点、药物研发进展等角度综述了该领域的研究进展,以期为TPD药物的研发工作提供参考。

选择性雌激素受体降解剂研究进展

雌激素受体阳性乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型,内分泌治疗是其主要的治疗手段。为克服内分泌治疗中药物不耐受和耐药等问题,开发选择性雌激素受体降解剂(SERD)成为研究热点。为改善SERD的药动学特性,多个口服SERD的临床研究取得了阳性结果。同时,为提高雌激素受体的降解效率,还利用蛋白水解靶向嵌合体、分子胶降解等靶蛋白降解技术开发新型SERD药物。综述内分泌治疗的现状、口服SERD的开发和临床研究及新型雌激素受体降解技术药物的研发进展,以期为改善乳腺癌患者的预后提供参考。

基于PROTACs策略的抗肿瘤药物研究进展

蛋白水解靶向嵌合分子(protein proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)是一种杂合双功能小分子化合物,通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶拉近,利用泛素-蛋白酶体途径特异性的降解靶蛋白。近年来,CRL4^(CRBN)、CRL2^(VHL)、c IAP等E3泛素连接酶特异性小分子配体的发现,使PROTACs技术取得了巨大的突破,利用PROTACs实现了对溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)、雌激素受体(estrogen receptor,ER)和雄激素受体(androgen receptor,AR)等多种癌症相关蛋白的降解,展现出了小分子抑制剂类抗肿瘤药物不具备的独特优势,是抗肿瘤药物研发的新策略,有望在靶向抗肿瘤药物研究方面实现新的突破。本文详细总结了PROTACs技术在抗肿瘤药物研发中的研究进展,并总结了其所面临的问题与挑战。

浆细胞性白血病治疗的新进展

浆细胞性白血病(PCL)是一种罕见且侵袭性强的恶性浆细胞肿瘤,可分为原发性PCL(pPCL)和继发性PCL(sPCL)。PCL患者的预后较差,总体生存(OS)期仅为6~11个月,确诊后1个月内病死率较高。目前PCL尚无标准治疗方案,通常采取多发性骨髓瘤(MM)的传统化疗方案治疗。但是,传统化疗方案治疗PCL疗效差。随着自体造血干细胞移植(auto-HSCT),异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),以来那度胺为代表的免疫调节剂(IMiD),以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂(PI),分子靶向治疗药物,以及嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法等新治疗方法的应用,PCL患者的生存获得一定改善。笔者通过对传统化疗方案治疗PCL的现状,以及上述PCL新治疗方法的研究进展进行阐述,以期为改善PCL患者的生存和预后提供依据。