蛋白酶体的两面性和药物设计

蛋白酶体(proteasome)是降解蛋白的酶系,正常状态下参与细胞中许多生物学过程,包括细胞周期、细胞凋亡、氧化应激反应以及清除受损伤或折叠错误的蛋白等。在癌症的发生和发展过程中,高表达的蛋白酶体降解抑癌因子,阻断了细胞凋亡,因而蛋白酶体是治疗癌症药物的靶标,现已有3种蛋白酶体抑制剂成功上市。基础研究解析了蛋白酶体的降解机制,设计具有双功能分子的蛋白裂解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras,PROTAC),以募集泛素连接酶和目标蛋白,使泛素化的蛋白被蛋白酶体裂解,成为药物设计的新策略。

例解生物学驱动的药物设计

药理活性和成药性原则上取决于药物的微观结构和宏观性质,这些都寓于分子结构之中。药物化学将活性化合物演化成药物,是将二者融合一起,优化而得。融合操作既可以是内在的结构体现,也可以是外在的片段连接。新世纪以来的生物学进展为此提供了许多切入点,例如人源化单克隆抗体、蛋白酶体-泛素系统、变构调节、天然大环化合物、结构生物学等。本文以上市的或处于临床试验的药物研发要点,尝试解析生物学驱动的研发理念。

PROTAC分子的药代动力学特征及其在疾病治疗中的研究进展

蛋白靶向裂解嵌合体(proteolysis-targeting chimera, PROTAC)作为一种新兴的治疗方式,经过二十年的研究和发展,目前俨然成为新药研发领域最火热的技术之一。PROTAC分子利用细胞中天然存在的泛素-蛋白酶体系诱导靶向蛋白降解,尤其是一些传统小分子难以靶向的目标蛋白,并且其有望解决使用小分子药物常出现的耐药性问题。然而, PROTAC分子由于分子量较大、溶解度及膜渗透性差,口服吸收低,使其成药性研究面临诸多挑战。目前,应以药代动力学特征为着力点,不断优化设计,以期加快PROTAC药物从实验室到临床应用的转化步伐。本综述介绍了PROTAC分子的基本结构及作用机制,分析了其药代动力学特性及如何设计高效稳定的PROTAC分子,并总结了其目前在各类疾病治疗中的研究进展,评估了PROTAC药物的发展前景及面临的局限性,为PROTAC药物的进一步研究应用提供参考。

双功能分子设计刍议

药物的高选择性作用是扩大治疗窗避免不良反应的保障。从药物的分子结构视角考察当今的药物化学方法或技术,重点反映在提高选择性的策略和理念上。以靶标为核心的药物创制,为保障由体外对分子和细胞水平的活性化合物转化为对患者安全有效的药物,需要在空间和时间上精准地清除或抑制致病的有害靶标。为实现这种优化,在药物分子结构上要作多维度的考量和设计,把药物分子精确地输送到靶组织处,摧毁有害靶标。本文列举的双功能分子的药物研究,试图从药物化学层面浅作剖析。例如抗体药物偶联物,是利用抗体对抗原的特异性结合,将与之共价键连接的细胞毒性分子,带到肿瘤细胞作特异性杀伤。抗体的功能是导向性运载,细胞毒性分子的功能是对靶标的强力杀伤。基于靶标结构设计不可逆抑制剂,是在与靶标结合的基础上,在活性分子的结构中精确地引入亲电性适度的基团,形成第二个功能性基团,与靶标作共价键结合,经"二次打击"提高选择性。晚近发展的Hy T、PROTAC和d TAG等平台技术,是在结构上有双功能的化学特征,在机制上经化学募集,诱导蛋白-蛋白相互作用,最终裂解清除错误有害的蛋白靶标。尽管这类分子尺寸加大,宏观性质带来药代和物化性质的瓶颈,但由于高度选择性和广泛蛋白靶标的适用性,这些技术具有广阔的前景。