基于多因素耦合参数拟合蛋白质折叠速率

从蛋白质天然态的序列和结构中,提取了规则二级结构数、氨基酸类型加权长程序、单位链长回转半径和向列序等4个参数,这些参数分别表征了蛋白质的大小、拓扑、氨基酸组成、几何形状和规则二级结构排列有序性。将4个参数耦合在一起,构建了耦合参数与折叠速率之间的幂律依赖方程。在包含155个蛋白质折叠速率的实验数据集上,采用极大似然估计确定了方程的待定参数。结果表明:耦合参数实现了对折叠速率80%的拟合优度,而且95%的蛋白质折叠速率在预测值的50倍以内,对于跨越9个数量级的折叠速率数据,耦合参数捕获了影响折叠速率的主要因素。

利用BP神经网络对蛋白质折叠速率的研究

目的:通过BP神经网络模型对蛋白质的折叠速率进行预测。方法:以蛋白质的接触序参数(CO、LRO、TCD)为输入信息,折叠速率为输出信息,构建具有1个输入层、2个隐藏层和一个输出层的4层BP神经网络模型,用以尝试多种激活函数,给出合理的预测结果。结果:激活函数是影响BP神经网络效率和精度的最重要因素之一,文中比较了6个激活函数来评估神经网络模型在蛋白质折叠预测中的表现,发现Mish函数预测全β蛋白质比较有效,而Tanh函数更适合一般性蛋白质折叠速率的预测。本文还通过不同的分离截止值来了解蛋白质的序列和折叠率之间的关系,LRO和TCD/CO的分离截止值分别为8和3的模型可以更精确地预测折叠率。结论:在本模型中,蛋白质折叠速率预测结果和实验结果基本吻合,这些研究成果为寻找影响蛋白质折叠过程的动力学因素提供了理论依据。

mRNA环结构对蛋白质折叠速率的影响

前期的相关研究发现mRNA二级结构中存在对蛋白质折叠速率的重要影响因素.而mRNA二级结构中普遍存在着各种复杂的环结构,这些环结构是否对蛋白质折叠速率也有重要的影响呢?不同的环结构对蛋白质折叠速率的影响是否相同呢?基于此想法,建立了一个包含mRNA内部环、发夹环、膨胀环和多分支环等环结构信息和相应蛋白质折叠速率的数据库.对于数据库中的每一个蛋白质,计算了mRNA二级结构中各种环结构碱基含量、配对碱基含量及单链碱基含量等参量,分析了各参量与相应蛋白质折叠速率的相关性.结果显示,各种环结构碱基含量与蛋白质折叠速率均呈极显著或显著正相关.说明mRNA环结构对蛋白质折叠速率有重要的影响.进一步,把蛋白质按照不同折叠类型或不同二级结构类型分组后,对每一组蛋白质重复上述的分析工作.结果表明,对不同类蛋白质,mRNA的各种环结构对其相应蛋白质折叠速率的影响存在着显著差异.上述研究将为进一步开展有关mRNA和蛋白质折叠速率的研究奠定理论基础.

基于序列和局部信息熵的蛋白质折叠速率预测模型

正确预测蛋白质折叠速率对理解蛋白质的折叠机制非常重要。本文从AAindex数据库中的531种残基物理化学性质、序列长度信息和局部结构信息熵中筛选特征,从而提出了一个基于蛋白质序列信息的线性回归模型。针对三种折叠机制two-state,multi-state和mixed-state,用Jackknife验证模型,预测的折叠速率和实验验证的折叠速率相关系数分别为0.790,0.829和0.778。本文结果表明四阶局部结构信息熵和折叠速率有很高的负相关性;蛋白质的长度和蛋白质的折叠速率成反比关系;螺旋的含量会加快蛋白质的折叠过程。对two-state蛋白质β折叠的含量会减慢蛋白质的折叠过程;和其他模型相比,我们提出的线性回归模型具有输入参数少,计算简单,平均绝对误差小的优点。

不同类氨基酸的使用度对蛋白质折叠速率的影响

根据氨基酸约化分类,定义描述氨基酸序列信息的参量—相对氨基酸使用度(RAAU),在现有数据库和相关文献的基础上,建立了包含相对氨基酸使用度和蛋白质折叠信息的蛋白质折叠数据库.在此基础上,分析了相对氨基酸使用度对蛋白质折叠速率的影响.结果表明,强亲水类氨基酸和强疏水类氨基酸的使用对蛋白质的折叠速率的影响截然相反.对不同类蛋白质,其相对氨基酸使用度对蛋白质折叠速率的影响有明显差异.

大肠杆菌的同义密码子使用偏性对蛋白质折叠速率的影响

考虑到同义密码子使用偏性的物种差异性,选取大肠杆菌的54条核蛋白为研究对象,将每条核蛋白按二级结构截取出α螺旋片段、β折叠片段和无规卷曲(α-β混合)片段,然后找到每个片段相关的核酸序列信息,计算其同义密码子使用度和相应肽链的折叠速率.在此基础上,分析了同义密码子使用偏性和相应肽链折叠速率之间的相关性,发现对于不同二级结构类的肽链片段,都有部分密码子的使用偏性与其对应的肽链折叠速率显著相关.因此,在蛋白质折叠中,同义密码子的使用偏性起着重要作用.

mRNA序列中回文密度对蛋白质折叠速率的影响

建立了一个包括回文结构特征等核苷酸信息的蛋白质折叠数据库,以数据库中每一个蛋白质为研究样本,计算了相应mRNA序列中回文结构的回文密度,分析了回文密度与蛋白质折叠速率之间的相关性.结果证实,对于所有蛋白质,回文密度与蛋白质折叠速率呈负相关;进一步研究发现,对蛋白质折叠进程真正起阻碍作用的是那些被几个回文结构重复使用的碱基,而且对于不同二级结构类蛋白质以及不同折叠类蛋白质,回文密度与蛋白质折叠速率的相关性有很大的差异.

枯草芽孢杆菌同义密码子使用偏性对蛋白质折叠速率的影响

目前,有关同义密码子使用偏性对蛋白质折叠的影响研究中,样本蛋白均来源于不同的物种。考虑到同义密码子使用偏性的物种差异性,选取枯草杆菌的核蛋白为研究对象。首先,将每条核蛋白按二级结构截取为α螺旋片段、β折叠片段和无规卷曲(α-β混合)片段,并计算其蛋白质折叠速率。然后,整理每个片段相应的核酸序列信息,计算其同义密码子使用度。在此基础上,分析枯草芽孢杆菌核蛋白的同义密码子使用偏性与蛋白质折叠速率的相关性。发现对于不同二级结构的肽链片段,都有部分密码子的使用偏性与其对应的肽链折叠速率显著相关。进一步分析发现,与肽链片段折叠速率显著相关的密码子绝大部分为枯草杆菌全序列或核蛋白序列的每一组同义密码子中使用度最高的密码子。结果表明,在蛋白质的折叠过程中,枯草芽孢杆菌的同义密码子使用偏性起着重要作用。

耦合二级结构数和非局域相互作用预测蛋白质折叠速率

寻找改进蛋白质折叠速率可预测性的经验参数,是理解蛋白质折叠机制的重要途径之一。假设蛋白质的折叠元件为天然态二级结构,对折叠元件的组织过程即为折叠。构造了表征折叠自由能垒高度的经验参数——二级结构数与非局域相互作用的耦合(coupling of secondary structure number and nonlocal interaction,CSNI),进一步按照过渡态理论建立了折叠速率预测模型。在现有实验资料集上检验,CSNI模型对折叠速率的拟合优度达到R2=0.73,相关性优于现有的典型模型,并且由CSNI模型所呈现的折叠自由能景观,为深入理解蛋白质折叠机制提供了见解.

局部碱基对梯阶参量对蛋白质折叠速率的影响

相关研究表明mRNA序列中GC含量、回文密度和二级结构对蛋白质折叠速率都有重要影响,为了研究mRNA三级结构是否对蛋白质折叠速率也存在重要影响,收集了具有实验折叠速率的蛋白质作为研究对象,对其中的每一个蛋白质,计算其相应mRNA三级结构中各种局部碱基对梯阶参量值,并分析了这些参量值与相应蛋白质折叠速率的相关性。将蛋白质按照二级结构分类,进一步研究各局部碱基对梯阶参量对二级结构类蛋白质折叠速率的影响。结果显示,mRNA三级结构局部碱基对梯阶参量值与蛋白质折叠速率呈现出不同程度的相关性。表明短轴滑移量(shift)、长轴滑移量(slide)、z轴滑移量(rise)和平面短轴转角(tilt)等是影响蛋白质折叠速率的有效因素,说明mRNA三级结构对蛋白质折叠速率有重要影响。

mRNA三级结构中局部碱基对参量与蛋白质折叠速率的相关性

为研究mRNA三级结构对蛋白质折叠速率的影响,首先计算所选蛋白质相应mRNA的三级结构,在此基础上计算局部碱基对参量,分析这些参量对蛋白质折叠速率的影响;然后将所选蛋白质按照不同的蛋白质折叠类型和二级结构进行分组,进而分析局部碱基对参量与不同类蛋白质折叠速率的相关性。结果表明,局部碱基对参量中两碱基原点y轴方向相对位移(Stretch)、两碱基原点z轴方向相对位移(Stagger)、两碱基平面绕x轴旋转夹角(Buckle)和绕y轴旋转夹角(Propeller)均与蛋白质折叠速率存在相关性,说明mRNA三级结构的局部碱基对参量是影响蛋白质折叠速率的有效因素。

酿酒酵母基因组蛋白质折叠速率和寿命的关系分析

蛋白质折叠速率与寿命之间是否存在关联性,是分子生物学感兴趣的话题之一.本文以酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)基因组为例,分析了1262个蛋白质的折叠速率和寿命的关系.将1262个蛋白质分为8个功能类后,发现酿酒酵母蛋白质的平均折叠速率和平均寿命之间存在显著的正相关关系.同时分析了折叠速率与密码子含量以及翻译效率的关系,结果暗示密码子使用可能通过对基因翻译效率的直接调控而间接地影响蛋白质的折叠速率.

mRNA的二级结构对蛋白质折叠速率的影响

建立了一个包含核酸序列信息的蛋白质折叠数据库。以此为基础,对于每一个蛋白质,计算了其相应编码mRNA序列的茎结构含量、环结构含量、折叠自由能及mRNA的柔性等描述mRNA二级结构特征的基本参量。进一步分析了这些mRNA二级结构参量与相应蛋白质折叠速率的关系。结果表明,mRNA茎结构含量与蛋白质折叠速率呈显著负相关性,而环结构含量则与蛋白质折叠速率呈显著正相关性;同时,mRNA的柔性与相应蛋白质折叠速率呈极显著正相关性。进一步的分析表明,当把蛋白质分为不同二级结构类型和折叠类型后,mRNA的柔性对不同类型蛋白质的折叠速率均为重要的影响因素,而mRNA的茎结构含量和环结构含量主要影响二态蛋白质的折叠。结果证实,mRNA的二级结构对蛋白质的折叠有着重要作用。

动力学接触序：基于量子跃迁的蛋白质折叠速率参数

把蛋白质折叠看成多肽链上扭转态间的量子跃迁,依据构象动力学的量子理论,提出用接触残基间多肽链转动惯量和扭转势能来表征接触特性的动力学接触序,从而能定量地从动力学角度研究蛋白质折叠速率.在80个蛋白的数据集上实验,证实了构象量子跃迁观点的合理性并得到以下结论:(1)折叠速率与接触转动惯量之间存在显著相关性;(2)多态蛋白的折叠可以看成在同样转动惯量、温度等条件下的二态蛋白折叠基础上的中间态延迟,并估计了延迟时间的数量级;(3)折叠可以分为释能和吸能两类,蛋白质折叠速率上限由释能折叠决定,并导出大多数折叠速率大的二态蛋白的量子跃迁过程为释能反应,而折叠速率小的多态蛋白为吸能反应.

从量子跃迁观点对蛋白质折叠速率的统计分析

理解蛋白质折叠速率是探明蛋白质结构和折叠机制物理基础的关键.蛋白质折叠速率的温度依赖关系是当前一个未解决的难题.假定蛋白质折叠是一个分子构象间的量子跃迁,导出了一个蛋白质折叠速率的解析公式.由此公式出发,计算了资料库中二态蛋白质的折叠速率和研究了它们的温度依赖性.从第一性原理出发,对实验给出的16个二态蛋白质折叠速率的非阿列尼乌斯(non-Arrhenius)温度关系给予成功解释,进而预测了这些蛋白质解折叠速率的温度依赖关系.依据量子折叠理论,给出了一个预测二态蛋白质折叠速率的统计公式,用于65个蛋白的资料库,理论和实验比较的相关系数为0.73.此外,理论还给出了与实验结果一致的最大和最小折叠速率估计.

蛋白质折叠速率数据集的构建及分析

近年来,随着高精度的蛋白质折叠速率实验数据的不断积累,使得从蛋白质折叠速率角度研究蛋白质折叠机制的理论工作者,迎来了前所未有的机遇和挑战。然而,却有约100多个蛋白质的折叠速率实验数据散落在2个数据库和若干文献中。为了方便今后的理论工作分析,作者将这些散落数据汇集整理出来,构建了一个包含109个非冗余单体野生型蛋白质的折叠速率数据集,称为PFRD109(protein folding rate dataset 109)。PFRD109所包含的109个蛋白质中,有69个二态蛋白和40个多态蛋白,折叠速率从10-4到106s-1,跨度为10个数量级。链长最短的为16 aa,最长为390 aa,二态蛋白平均长度为78 aa,多态蛋白平均长度为137 aa。当前,生物信息学对蛋白质折叠速率的研究,主要集中于寻找与折叠速率和折叠动力学相关的各种生化参数或拓扑参数,进而实现对蛋白质折叠速率和蛋白质折叠动力学类型的预测。因此,本文还针对PFRD109数据集,就这两个方面进行了一些参数的统计分析。

同义密码子的使用偏好性对蛋白质折叠速率的影响

在现有蛋白质折叠速率数据库和相关文献的数据基础上,建立了一个较大的蛋白质折叠速率库,并在其中收集了相关的核酸序列的信息,然后计算了每一条蛋白对应的核酸序列的同义密码子使用度。在此基础上,对每类蛋白质分析了它们相应核酸序列同义密码子的使用度与蛋白质折叠速率之间的关系。结果表明,对于不同二级结构以及不同折叠类的每类蛋白质,都有一些密码子的使用偏好性与相应折叠速率显著相关。结果证实,在蛋白质折叠过程中,同义密码子的使用偏好性可能起着重要的作用。