识别蛋白质配体绑定残基的生物计算方法综述

蛋白质与配体相互作用在生命过程中是普遍存在且不可或缺的,这种相互作用在生物分子的识别和信号传递过程中起着非常重要的作用。识别出蛋白质与配体相互作用的绑定残基对蛋白质功能研究、药物设计和筛选都有着重要的科学意义,而生物计算方法是蛋白质与配体绑定残基预测研究中的一种重要手段。本文首先给出了蛋白质与配体相互作用的绑定残基的一般性定义;其次,总结出了一种蛋白质与配体绑定残基预测方法的分类体系,并对其中一些代表性的预测方法进行了简要阐述;再次,给出了蛋白质与配体绑定残基预测研究中常用的数据库和评价指标,并通过在相关数据集上进行实验比较了具有代表性的预测方法的性能;最后,对若干挑战性问题进行分析并预测该领域未来的研究方向,以期对相关研究提供一定的参考。

从蛋白质环境引起的实际变化中剖析配体结构的误差

配体构象应变能(ligand conformational strain energy,LCSE)是计算机辅助药物发现中考虑的一个重要参数.通过量子力学(quantum mechanical,QM)方法对自由态配体和蛋白质口袋中的结合态配体的结构进行计算并比较,可以获得配体构象应变能.然而,对配体构象应变能的合理范围以及计算方法仍然存在争议.选择8个柔性较大、特征结构模式多样的配体,这些结构的分辨率在高分辨率(0.86×10^(−10))与中等分辨率(3.10×10^(−10))之间,分别采用3种不同的量子力学方法:密度泛函(density functional theory,DFT)M062XD3、Hartree-Fock和GFN1-xTB,对8个配体进行逐步优化并计算配体能量,分析在结合态配体逐步优化到局域能量最小的自由态配体的过程中配体在结构和能量上的差异.量子力学计算结果显示,配体构象应变能小于6.0 kcal/mol,结合态配体结构中显著的几何参数误差是结合态和自由态配体结构的主要能量差异.因此,在分析配体构象应变能之前,对结合态配体结构进行精确实验测定非常重要.

GraphPLA:一种预测蛋白质–配体结合亲和力的图神经网络方法

蛋白质–配体结合亲和力是蛋白质与配体相互作用强度的一个重要指标。准确预测蛋白质–配体结合亲和力对于发现药物的新应用至关重要。迄今为止,已经开发了许多计算技术来预测结合亲和力;然而,这些技术中的一部分需要并不常见的蛋白质三维结构,一些方法还将配体表示为不是分子的适当表示的SMILES串。为了避免这些问题,本文开发了一种名为GraphPLA的新模型,使用具有直接结合配体的独特特征的蛋白质结合口袋作为局部输入特征。还使用扩展卷积来捕捉蛋白质的多尺度远程相互作用,图神经网络来学习配体的图表示。实验结果表明,GraphPLA的RMSE为1.388,MAE为1.118,R为0.795,SD为1.345,CI为0.796,优于目前最先进的预测方法,可以有效预测蛋白质–配体结合亲和力。

评分函数在蛋白质-配体结合方面的应用研究进展

评分函数作为一种计算方法,广泛应用于基于结构的药物设计中,用于评估蛋白质与配体的相互作用,但分类有些混乱。提出一种适当的分类方案及命名约定并讨论这些分类的区别与联系,有助于反映评分函数在预测蛋白质与配体结合情况这一领域的最新进展,并明确进一步的研究方向。简要介绍不同类型的评分函数在蛋白质与配体相互作用中的应用情况,并对当前评分函数所存在的一些问题进行总结,从研究和应用两个方面对评分函数的发展方向进行展望。

蛋白质-配体分子对接中构象搜索方法

分子对接是研究蛋白质-配体分子间相互作用与识别的有效方法。分子间的相互作用过程中形成的近天然构象是结合自由能极低的构象,快速且准确搜索能量极低的构象对于蛋白质-配体分子对接至关重要。本文回顾了蛋白质-配体分子对接中主要的构象搜索算法,包括快速穷举搜索、启发式搜索和其他搜索方法,并列举了采用不同搜索算法的代表性分子对接软件。其次,介绍了蛋白质-配体分子对接的国际评估实验、常用的测试标准库和评价的重要指标。最后,分析并指出了当前蛋白质-配体对接构象搜索方法所存在的主要问题,并对未来的工作进行了展望。

引入显式水分子对接提高蛋白质配体复合物结构的预测精度

在蛋白质复合物界面一般都会存在着一定量的水分子,这些水分子通过空间占据和氢键方式影响蛋白质与配体的位置关系。应用现有的计算机方法研究蛋白质-配体对接时,一般不会显式地考虑水分子的作用。本文显式地将水分子引入蛋白质-配体对接过程,考虑水分子空间占据和氢键能量对复合物对接结构的影响,提出了一种包含水分子的蛋白质-配体对接算法。实验结果表明引入水分子使蛋白质-配体对接质量有明显提高。

核磁共振技术在蛋白质-配体相互作用研究中的应用

蛋白质与配体的相互作用在生物分子的识别和信号传递过程中起着非常重要的作用,其对药物设计和筛选都有重要的科学意义。核磁共振技术已经成为研究蛋白质-配体相互作用的一种重要方法。本文简要介绍了核磁共振技术在蛋白质与配体之间的相互作用方面的发展状况和应用。通过介绍蛋白质或配体与复合物的化学交换类型以及所能获得的有关蛋白质-配体相互作用的信息,应用核磁共振技术来研究其动力学等信息。

电喷雾质谱的非共价键蛋白质复合物研究

电喷雾质谱(ESI-MS)已经成为检测和研究生物分子弱相互作用,即非共价键作用的一个重要分析手段。ESI-MS除了具有快速、灵敏、专属的特点以外,还有能够直接得出复合物的分子量和化学计量比的优点。本文通过蛋白质与蛋白质、配体、金属离子的非共价复合物的例子阐述了ESI-MS技术的主要特性,综述了ESI-MS在非共价键蛋白质复合物方面的早期和近期应用研究成果。引用文献34篇。

基于氨基酸组分和位点保守信息识别蛋白质⁃HEME结合残基

血红素是一种重要的、常用的配体,在电子传递、催化、信号转导和基因表达等方面发挥着重要作用,准确预测蛋白质与血红素相互作用的结合残基是结构生物信息学的主要挑战之一。本文下载整理了Biolip数据库中HEME配体与蛋白质结合的信息,统计分析了结合残基和非结合残基的氨基酸组分和位点保守性信息并将其作为预测特征参数,用Fisher⁃PSSM判别法识别HEME结合残基,计算结果表明优化特征参数的Fisher⁃PSSM判别法得到了较好的预测结果。

非变性离子淌度质谱在蛋白质结构及构象疾病研究方面的应用

离子淌度质谱技术可以分离空间尺寸或构象不同的离子,能够在近似生理条件下表征蛋白质及其复合物的构象,可提供蛋白质及其复合物的构象稳定性及异质性、化学计量比等多重信息,已成为蛋白质构象及蛋白质-配体相互作用研究的重要手段。非变性离子淌度质谱还具有灵敏捕获蛋白质构象动态转变的特点,适用于低浓度、高异质性的蛋白混合物分析。本文综述了离子淌度质谱的基本原理、获取数据及信息形式、以及在蛋白质构象及蛋白质-配体相互作用研究领域的应用进展,重点关注其在蛋白质错误折叠、聚集动力学及与配体相互作用的应用研究。

疾病相关的蛋白质与配体DNA分子结合区域的分析与预测

很多细胞的生命活动涉及到特定的DNA分子与蛋白质相互作用,而且这些相互作用与人类很多疾病的产生密切有关。为了了解蛋白质与DNA分子结合的分子机制,确定蛋白质序列中哪些残基与DNA分子结合是非常重要的。但是目前,精确识别蛋白与DNA分子结合残基还很困难。在这项研究中,我们将使用机器学习算法来预测疾病相关蛋白与DNA分子的结合区域,这为下一步精确识别结合位点奠定了基础。预测模型中使用的数据集来自于Uniprot和PDB数据库,我们提取位置特异性打分矩阵(PSSM)、氨基酸的理化指数为特征,利用随机森林算法、5折交叉检验结果得到:在使用103种理化指数作为特征时,预测总精度最高达到94%,精确率、召回率以及马氏相关系数分别为88%、75%和0.78。可见该模型对于疾病相关的蛋白与DNA分子的结合区域是有较好的识别能力。

人工智能在蛋白质-配体结合亲和力预测中的研究进展

蛋白质与配体的结合在生命过程中发挥重要作用,计算蛋白质-配体结合亲和力(protein-ligand binding affinity, PLBA)有助于解析蛋白质功能、筛选与蛋白靶点结合的药物以及进行酶的改造等。近年来,人工智能(artificial intelligence,AI)发展迅速,因其特征提取能力强、算法准确度高、计算速度快等优势,已广泛应用于PLBA预测。本文介绍了AI预测的建立过程、相关资源、应用场景以及面临的挑战和潜在解决办法,为相关研究提供借鉴。

超滤质谱法研究人血清白蛋白与甘草提取物的相互作用

为研究和筛选甘草提取物中的活性成分,采用超滤质谱法(UF-MS)研究了人血清白蛋白和5种甘草提取物(甘草苷、甘草酸、甘草素、甘草呋喃酮和甘草利酮)的相互作用.结果表明:这5种甘草提取物均与人血清白蛋白有不同程度的结合,其中甘草酸的结合能力最强,其次是甘草苷、甘草素、甘草呋喃酮和甘草利酮.说明超滤质谱法可准确识别与受体蛋白质结合的活性小分子配体,实现天然产物活性成分的快速筛选.

超滤质谱法研究大黄蒽醌类化合物与人血清白蛋白的相互作用

为研究药物小分子与靶蛋白的相互作用,建立了超滤技术和液相色谱电喷雾质谱联用方法(LC-ESI-MS),并用该法筛选了与人血清白蛋白(HSA)的作用的大黄蒽醌类物质(大黄酚、大黄酸、芦荟大黄素).通过比较大黄蒽醌类药物混合溶液与HSA结合前后的提取离子流图色谱峰,发现大黄酸与HSA结合能力最强,芦荟大黄素次之,大黄酚最弱.说明超滤质谱法是研究药物小分子和蛋白质相互作用的一种快速灵敏的分析方法.

幽门螺旋杆菌感染和FasL蛋白表达在胃癌发生中的变化

目的探讨幽门螺旋杆菌(H.pylori)感染和Fas配体(FasL)蛋白表达在胃癌(GC)发生发展中的变化。方法选取2010年1月至2011年9月在上海浦东新区南汇中心医院诊断的胃部病变169例患者,其中慢性浅表性胃炎(CSG)25例、慢性萎缩性胃炎(CAG)28例、肠化生(IM)37例、异型增生(Dy)38例和胃癌(GC)41例。分别检测胃黏膜组织中H.pylori感染和FasL的蛋白表达,分析H.pylori感染和FasL的蛋白在GC发生发展中的相关性。结果 H.pylori感染率和FasL蛋白阳性表达率随着病情的加重而逐渐增高,Dy组及GC组H.pylori感染率比CSG组明显升高(65.8%和75.6%vs 16.0%)(P<0.05);IM组、Dy组及GC组FasL蛋白阳性表达率比CSG组明显升高(64.9%、78.9%和92.7%vs 28.0%)(P<0.05);GC组FasL蛋白阳性表达率比CAG组及IM组明显升高(92.7%vs 60.7%;92.7%vs 64.9%)(P<0.05)。除CSG外,H.pylori感染与CAG、IM、Dy和GC胃黏膜组织中的FasL蛋白表达具有一致性,差异有统计学意义(P<0.01)。结论 FasL蛋白表达和H.pylori感染对评估胃黏膜癌前病变发展趋势有重要的临床价值,有助于早期发现和诊断GC。

慢性乙型肝炎患者外周血单个核细胞膜表面Fas配体检测及意义

目的检测慢性乙型肝炎患者外周血单个核细胞(PBMC)膜表面Fas配体(FasL)水平,并探讨其在慢性肝炎发病机制中的作用。方法用免疫组织化学法分别检测42例慢性乙型肝炎患者和20例健康人PBMC细胞膜表面FasL表达,并与其他实验室指标作相关性比较。结果慢性乙型肝炎患者外周血PBMC膜表面FasL阳性百分率为(64.0±7.8)%,明显高于健康对照组(40.7±8.6)%。结论PBMC膜表面FasL表达异常可能在慢性乙型肝炎发病过程中起重要作用。

基于几何约束的蛋白质-配体准确结合自由能计算

蛋白质-配体的结合过程伴随着复杂的结构变化,在分子模拟可及的时间尺度内难以完全捕获,这使得准确估计蛋白质-配体的结合自由能十分困难.一种有效的解决途径是采用几何约束减小需要采样的构象空间,再通过后处理方式扣除约束的影响.本文综述了三种几何约束策略——漏斗状约束、球形约束和七自由度约束与自由能计算算法结合准确计算结合自由能的原理和进展,重点概述理论严谨的七自由度约束的最新进展以及与Alchemistry或重要性采样方法的联用策略,最后,讨论了如何针对不同体系选择合适的计算策略以及蛋白质-配体准确结合自由能计算在药物设计等领域中的挑战和前景,并提出了将上述方法进一步运用于研究更复杂的蛋白质-蛋白质问题的可能性.

蛋白质-配体柔性对接综述

蛋白质与配体的相互作用在药物发现与筛选、功能食品开发等方面,都具有重要的科学意义。研究蛋白质-配体对接的目的在于通过已知配体和目标蛋白质的三维结构,运用计算手段来预测和评估蛋白质-配体复合物的三维构象,从而更好地理解蛋白质-配体之间的相互作用。随着已解析蛋白质单体结构的数量和计算能力的不断增加,蛋白质-配体对接也越来越现实并可靠。作者对蛋白质-配体柔性对接过程中所涉及的蛋白质的柔性、配体的准备、构象空间的采样方法、打分函数及其后期处理等方面进行了综述。

蛋白质-配体相互作用信息数据库研究进展

研究蛋白质和配体相互作用的结构和亲和力,不仅有助于了解蛋白质的功能,而且对药物研发以及药物作用机制的研究,也具有十分重要的意义。目前,人们通过人工检索和半自动检索的方式,从文献和蛋白质数据库(ProteinDataBank,PDB)中获得了许多蛋白质-配体亲和力信息和生物相关配体信息,并构建了许多蛋白质-配体相互作用的信息数据库。对3个蛋白质-配体亲和力数据库和6个蛋白质晶体结构-配体生物相关性数据库进行介绍,并对其主要应用进行简述,希望能为实现高效准确地筛选和设计药物提供一定的帮助。

虎杖提取物中白藜芦醇的定性定量分析及其与β-乳球蛋白相互作用的质谱研究

目的：通过构建高效液相色谱-四极杆-时间飞行（HPLC-Q-TOF）高分辨质谱方法定性地鉴定虎杖醇提物的主要组分，对其中的活性成分白藜芦醇含量进行定量分析，并用电喷雾质谱法（ESI-MS）首次研究白藜芦醇与β-乳球蛋白的相互作用。方法：定性分析采用高效液相色谱-四极杆-时间飞行（HPLC-Q-TOF）高分辨质谱方法，使用AgilentZORBAXEclipseXDB-C18柱（2．1×150mm，5-Micron），流动相为甲醇-水溶液，梯度洗脱：0～30min10％～90％甲醇，30．40min90％甲醇，40～60min90％～10％甲醇，柱温：40℃，进样量：2μL，流速：0．2mL／min-1，虎杖醇提物采用HPLC-Q-TOF负离子检测模式。结果：由高效液相分离和质谱特征负离子的精确质量解析，共鉴别出虎杖中13种化合物，测定出实验所用虎杖中白藜芦醇的含量为1．181mg／g，观测到白藜芦醇与β-乳球蛋白能形成稳定的蛋白复合物。结论：该方法定性分析了虎杖醇提物中主要药用成分，首次利用ESI-MS法研究了β-乳球蛋白与白藜芦醇的相互作用，检测到两者能有效形成稳定的蛋白复合物，有助于开发一种新的途径以提高白藜芦醇的稳定性和生物利用率。