PROTAC靶向蛋白降解技术的研究进展

蛋白降解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera, PROTAC) 作为双功能分子,具有非常广泛的应用与发展空间,其技术原理主要是通过诱导靶蛋白的泛素化而导致蛋白降解,来调控体内蛋白的含量。PROTAC技术是生物治疗研发领域的一个新兴方向, 极大地精确了潜在药物靶标。本文主要简单介绍了PROTAC技术的作用机制和发展历程,并分析了PROTAC技术的优势,对现代医学治疗未来的发展提出了一些思考。

靶向蛋白质降解技术研究进展

靶向蛋白质降解技术是近年发展起来的一项具有颠覆作用的生物技术,其核心原理是通过蛋白质或小分子物质的介入,诱导细胞内固有的蛋白质降解系统直接在翻译后蛋白质水平特异性敲低目标蛋白。与传统的干扰特定蛋白表达技术相比,靶向蛋白质降解技术具有特异性识别靶蛋白、直接在翻译后蛋白质水平调控、快速降解、不产生中间效应等特殊优点,在生物医学领域显示出广阔的应用前景。主要综述了细胞内固有的蛋白质降解途径、靶向蛋白质降解技术的发展与应用、靶向蛋白质降解技术面临的机遇与挑战等。随着研究的深入,靶向蛋白质降解技术会获得进一步优化与发展,在生物医学与临床应用研究中发挥重要作用。

靶向EGFR蛋白降解剂及其在非小细胞肺癌中的应用

细胞表皮生长因子受体(EGFR)突变是引起部分非小细胞肺癌(NSCLC)发病的一个主要原因。目前,临床上对具有EGFR突变的NSCLC患者使用的标准治疗方案是使用靶向EGFR的酪氨酸激酶小分子抑制剂药物。然而,患者使用此类小分子抑制剂药物后不可避免地会出现耐药现象,因此临床亟需发展新的技术来克服耐药现象,提升靶向治疗的长期疗效。由于EGFR突变肺癌以及此类肺癌对靶向药物产生耐药后对EGFR突变蛋白具有高度的依赖性,开发新型蛋白降解剂特异性地降解EGFR致病蛋白为治疗肺癌和克服肿瘤耐药提供了一种极有潜力的解决途径。目前,已经有多种靶向EGFR蛋白降解的策略用于清除肺癌细胞中的EGFR蛋白,包括靶向蛋白降解技术(PROTAC)、溶酶体靶向降解技术(LYTAC)和基于EGFR和TRIB3相互作用的订书肽。文章主要就上述三种技术在EGFR蛋白靶向降解中的研究进展进行综述,并对其在NSCLC治疗中的潜在应用进行探讨。

间变性淋巴瘤激酶在治疗非小细胞肺癌中的作用及潜在医学应用

在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗过程中,随着靶向表皮生长因子受体剂(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂的使用,不少患者出现了耐药,耐药的主要原因有EGFR位点的突变,旁路激活等原因。在旁路激活中主要有间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)等通路的激活。最近有权威研究发现ALK与免疫治疗有密切的关系。该文从ALK的结构和生理功能,ALK的小分子抑制剂,ALK的生物学功能及其与NSCLC相关的应用现状进行综述,并展望了未来的发展方向,从而使ALK更好地应用于NSCLC的治疗。

盘状结构域受体1抑制剂对癌症和炎症相关疾病治疗作用的研究进展

盘状结构域受体(DDR)是跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)超家族的成员,DDR与RTK的区别在于细胞外结构域中存在盘状蛋白基序,并且可以利用胶原蛋白作为内部配体。目前已鉴定出2种类型的DDR,即DDR1和DDR2,二者具有不同的表达谱和配体特异性。这些DDR在细胞增殖、存活、分化、黏附和基质重塑过程中起着重要作用。DDR与各种癌症、纤维化疾病和动脉粥样硬化等疾病密切相关。DDR1可促进胶原纤维排列,引发免疫排斥。在小鼠模型中,使用DDR1细胞外结构域单克隆抗体、消融DDR1细胞外结构域均可促进肿瘤内T淋巴细胞的渗透,并抑制肿瘤的生长。因此,DDR1被认为是肿瘤新的潜在免疫治疗靶标。本文对DDR1抑制剂对癌症和炎症相关疾病治疗作用的研究进展进行综述。

调控蛋白质稳态的抗肿瘤新靶点和新策略研究进展

蛋白质稳态失调与恶性肿瘤等多种重大疾病密切相关。造成蛋白质稳态失调的原因包括蛋白质合成改变、蛋白质折叠与翻译后修饰异常、泛素-蛋白酶体系统或自噬-溶酶体系统等蛋白质降解途径紊乱等。近年来,大量研究表明蛋白质稳态失调可引起内质网应激及线粒体等重要细胞器功能异常,并导致促癌蛋白异常累积或抑癌蛋白过度降解,进而促进肿瘤发生发展。鉴于蛋白质稳态非常广泛地涉及肿瘤恶性演进的各个阶段,因此基于蛋白质稳态调控的关键机制或重要功能蛋白发展的靶向干预策略,是重要的抗肿瘤药物研发思路。其中靶向蛋白酶体、E3泛素连接酶的药物已成功上市用于多发性骨髓瘤等恶性肿瘤的治疗,而一系列蛋白降解技术如蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)、溶酶体靶向嵌合体(lysosome-targeting chimera,LYTAC)等也已成为具有前景的新兴抗肿瘤策略。综述围绕蛋白质稳态调控领域,总结了一系列抗肿瘤靶点和策略的研究进展以及目前已上市或处于临床研究阶段的(候选)药物、靶点和适应证,为深入了解和认识蛋白质稳态调控机制,进一步拓展其在肿瘤治疗中的应用提供思路和参考。

线粒体质量控制体系介导心肌缺血再灌注损伤的治疗策略

冠状动脉疾病是最常见的心血管疾病,最初的器官血流中断和随后的器官血流恢复所产生的心肌缺血/再灌注(ischemia reperfusion,I/R)损伤是急性心肌梗死后伴随各种心脏再灌注治疗策略的重要临床难题。虽然血流量的恢复对于氧气的供应是必要的,但再灌注在促进心肌梗死边缘区血流恢复和心肌细胞挽救的同时,也加重了心肌损伤。线粒体功能障碍已被报道为I/R损伤的原因之一,在介导心肌损伤病理生理过程中起着至关重要的作用。主要综述了I/R损伤中线粒体质量控制系统的分子机制以及确立了以线粒体为潜在治疗靶点的可能性。

PROTAC药物在前列腺癌治疗中的研究进展

雄激素剥夺治疗无效或耐药、免疫治疗反应率低和小分子靶向药物疗效欠佳是目前前列腺癌药物治疗面临的主要难题。蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)通过将靶蛋白与泛素蛋白酶体系统连接,引发靶蛋白降解,在肿瘤治疗领域颇具发展潜力。近年来,以雄激素受体、细胞增殖及转录调控相关蛋白为靶点治疗前列腺癌的PROTAC药物的基础研究取得显著成果。PROTAC药物治疗前列腺癌的临床试验也正逐步开展。在精准治疗时代,PROTAC药物是前列腺癌药物治疗领域的全新突破。本文总结PROTAC药物的基本原理及其在前列腺癌治疗领域的研究进展。