蛋白-蛋白互作抑制剂在抗HIV治疗中的研究进展

蛋白-蛋白互作(protein-protein interaction,PPI)是发生在有机体里的必要的过程。近年来,越来越多的研究者把PPI作为靶点研发新的药物,尤其是抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药物。本文综述了HIV感染进程中发挥重要作用的PPI,以及阻断这些PPI的多肽及小分子的应用。

基于蛋白质互作知识的生物学通路扩充新方法

生物学通路被广泛应用于基因功能学研究,但现有的生物学通路知识并不完善,仍需进一步扩充。生物信息学预测为通路扩充提供了一种有效且经济的途径。文章提出了一种融合蛋白质?蛋白质互作知识以及Gene Ontology(GO)数据库信息进行基因通路预测的新方法。首先选取目标基因在蛋白质?蛋白质互作层面上的邻居所在的Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG)通路为候选通路,然后通过检验候选通路中的基因是否在与目标基因关联的GO节点富集来判断目标基因的通路归属。分别利用Human Protein Reference Database(HPRD)和Biological General Repository for Interaction Datasets(BioGRID)数据库中的蛋白质?蛋白质互作信息进行预测。结果表明,在两套数据中,随着互作邻居个数的增加,预测的平均准确率(在所有目标基因注释的通路中被成功预测的比例)及相对准确率(在至少有一个注释通路被成功预测的基因集中,所有注释通路均被预测正确的基因所占的比例)均呈现上升趋势。当互作邻居个数达到22时,预测的平均准确率分别达到96.2%(HPRD)和96.3%(BioGRID),而相对准确率分别为93.3%(HPRD)和84.1%(BioGRID)。进一步利用新版数据库对旧版数据库中被更新的89个基因进行验证,至少有一个更新通路被预测正确的基因有50个,其中43个基因的更新通路被完全正确预测,相对准确率为86.0%。这些结果显示该方法是一种可靠且有效的通路扩充方法。

蛋白质互作组学技术及其在植物研究中的应用进展

蛋白质互作组学技术是一门鉴定和量化蛋白质与其他代谢物或蛋白质等分子相互作用的前沿技术,已成为研究植物系统生物学和多组学研究的重要组成部分。近年来,基于质谱的组学技术迅速发展,也促进蛋白质-代谢物相互作用(Protein-metabolite interaction,PMI)、蛋白质-蛋白质相互作用(Protein-protein interaction,PPI)的发现和验证方法取得巨大进步,这些蛋白质互作组学技术在功能基因组和功能代谢组研究中逐渐展示出巨大的应用潜力。系统总结了过去10年不同蛋白质互作组学技术(主要包括PMI和PPI)的分析策略,并详细分析了它们各自的优缺点和适用的相互作用类型,综述了蛋白质互作组学技术在植物研究领域的应用进展,对植物蛋白质互作组学技术的应用策略和需要攻克的关键技术瓶颈进行了总结。蛋白质互作组学技术的不断发展将进一步推动植物胞内信号转导及代谢调控通路的解析,而精准解析信号网络中关键相互作用将为植物自身生长发育以及适应外界环境等机制研究提供重要的信息。

探讨哮喘和SARS-CoV-2的相互作用关系的生物信息学分析

目的采用生物信息学方法探讨哮喘和SARS-CoV-2感染的相互作用关系及发生的潜在机制,为哮喘和新冠肺炎(COVID-19)进一步治疗提供新线索。方法本文使用的研究数据来源于GEO数据库。利用R语言和Perl语言对数据进行预处理,筛选差异表达基因(DEGs),并获得GO功能富集分析、KEGG、Reactome、WikiPathways和BioCarta通路富集分析。通过Cytoscape软件获得蛋白质相互作用(PPI)网络分析可视化结果。使用RegNetwork数据库筛选与DEGs相互作用的转录因子(TF),再利用NetworkAnalyst构建miRNA-TF-mRNA共调控网络。最后,从DSigDB数据库筛选治疗药物。结果获得哮喘和SARS-CoV-2感染的数据集并且筛选得到25个受两者影响的重叠DEGs。GO功能富集分析和通路富集分析显示,DEGs参与病毒蛋白与细胞因子和细胞因子受体、补体和凝血级联反应通路。miRNA-TF-mRNA共调控网络表明关键基因与相关miRNA和TF之间复杂的调控关系。筛选到作用于DEGs的可能药物分子,包括雷洛昔芬、他莫昔芬和孕酮等。结论在数据分析的基础上,找出哮喘与SARS-CoV-2感染的共同切入点,为分析SARS-CoV-2在肺部疾病中的作用提供了新思路。

水稻-病原菌互作途径研究进展

水稻稻瘟病和白叶枯病分别由真菌病原菌Magnaporthe oryzae(M.oryzae)和细菌病原菌Xanthomonas oryzae pv.oryzae(Xoo)引起,是造成世界范围内水稻减产的主要病因,水稻-稻瘟病菌及水稻-白叶枯病原菌互作已成为研究植物-病原菌互作的模式系统。本研究归纳了目前已克隆的抗稻瘟病及白叶枯病基因与其分子结构和功能,概括了近年来鉴定的一些病原菌相关分子(Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)及稻瘟病菌和白叶枯菌分泌的效应蛋白,并总结了针对稻瘟病菌和白叶枯菌介导的病原物分子诱导的抗病反应(PAMP-triggered immunity,PTI)和效应蛋白诱导的抗病性(Effectortriggered immunity,ETI)及其信号传导途径的研究成果,指出效应蛋白-抗病蛋白间互作将为探索植物-病原菌间互作提供新的分子基础,并为水稻抗病育种实践提供借鉴与指导。

基于罗汉果治疗糖尿病肾病机制的网络药理学和分子对接分析

目的:利用网络药理学分析罗汉果对糖尿病肾病(DN)的改善作用,阐明其可能的相关机制。方法:采用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)确定罗汉果中的有效成分及其作用靶点。通过DisGeNET数据库和GeneCards数据库筛选DN靶基因。将罗汉果与DN靶点进行对比,获取罗汉果对DN的关键靶点。通过STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白-蛋白互作(PPI)网络图,通过Cytoscape软件进行基因本体论(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析。采用分子对接技术预测DN核心靶点与罗汉果主要活性成分的结合能力。结果:采用TCMSP数据库结合选入标准共筛选出罗汉果5种活性成分(ZINC03860434、Perlolyrine、beta-sitosterol、Kaempferol和Flazin)及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 (AKT1)、转录因子RELA、c-Jun氨基末端激酶(JUN)和肿瘤坏死因子(TNF)为代表的85个靶点,其中kaempferol所含靶点最多。筛选出的85个靶点中与DN相关的靶点有34个。GO功能富集分析主要涉及氧化应激、炎症及凋亡调控和细胞信号传导等生物学过程(BP)。KEGG信号通路富集分析涉及晚期糖基化终产物(AGE)-AGE受体(AGE-RAGE)信号通路、 TNF信号通路和C型凝集素受体信号通路等。罗汉果主要活性成分与DN靶点蛋白分子对接分析,5种活性成分分子对接结合能均在-8.00~-5.00 kJ·mol^(-1)之间。结论:Kaempferol是罗汉果中对DN治疗最有效的活性成分,其作用机制主要与抑制炎症有关。

基于网络药理学分析白头翁汤治疗猪腹泻的作用机制

试验利用网络药理学研究方法尝试揭示白头翁汤治疗猪腹泻的活性成分、作用靶点及其基因功能、信号通路的机制。首先在中药系统药理学分析数据库中检索白头翁汤的所有化学成分、作用靶点,进而利用STRING、DAVID、NCBI数据库,Cytoscape软件构建化合物—靶点网络、蛋白质—蛋白质相互作用(PPI)网络、靶点—通路网络,研究白头翁汤治疗猪腹泻的作用机制。通过化合物的口服利用度和类药性筛选得出白头翁汤11个活性化合物,化合物—靶点网络结果显示,11个活性化合物含有63个相应靶点;白头翁汤作用于猪腹泻的PPI网络图包含45个靶点,主要靶点是雌激素受体1(estrogen receptor,ESR1)、CREB结合蛋白(CREB binding protein,CREBBP)、丝裂原活化蛋白激酶1(mitogen-activated protein kinase 1,MAPK1)、雄激素受体(androgen receptor,AR)等,与猪腹泻靶点基因直接相关的靶点是拓扑异构酶Ⅱβ(DNA topoisomeraseⅡ,TOP2B)、ESR1、ESR2、糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,NR3C1)、AR和细胞核受体共激活剂2(nuclear receptor coactivator 2,NCOA2);白头翁汤—猪腹泻PPI网络图关键靶点GO富集条目为5个,其中生物过程、分子功能、细胞组成相关的条目分别有3、1、1个;白头翁汤作用于猪腹泻PPI网络图KEGG信号通路有1条。白头翁汤可能主要通过金鱼草素、掌叶防己碱、8-异戊烯基二氢茆酚-7-葡糖苷、延胡索乙素、足叶草脂素、黄麻苷和8-羟基松脂醇等调控TOP2B、ESR1、ESR2、NR3C1、AR和NCOA2等靶点,基因功能富集于磷脂酶C激活G蛋白偶联受体信号通路、腺苷酸环化酶激活肾上腺素能受体信号通路、DNA模板转录、类固醇结合、细胞膜的组成部分,以及通过KEGG信号通路中神经活性的配体—受体相互作用信号通路来治疗猪腹泻。

2型糖尿病前期患者血浆IRAK-M与TXNIP的关系

目的探讨2型糖尿病前期患者血浆白介素-1受体相关激酶-M(IRAK-M)与硫氧还蛋白-互作蛋白(TXNIP)的关系及临床意义。方法选取体检人群515例,按空腹血糖水平分为正常健康组(NC组)124例、糖尿病前期组(PDM组)282例及2型糖尿病组(T2DM组)109例。检测空腹血糖(FPG)、胰岛素(FINS)、计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞分泌指数(HOMA-β)等,用ELISA检测IRAK-M、TXNIP、糖化血红蛋白(HbA_(1C))等。结果3组患者IRAK-M、TXNIP比较,差异有统计学意义(P<0.05);与NC组相比,PDM组血浆IRAK-M显著减低、TXNIP显著高增高(P<0.05);IRAK-M与TXNIP呈负相关性(P<0.05)。结论IRAK-M及TXNIP可能是2型糖尿病前期患者慢性炎症状态启动的重要标志物。

上皮细胞型与混合型葡萄膜黑色素瘤的生物信息学分析

目的:通过生物信息学方法分析上皮细胞型和混合型葡萄膜黑色素瘤之间的差异表达基因及关键基因。方法:自GEO数据库中下载基因芯片数据集GSE22138,从中筛选出上皮细胞型和混合型葡萄膜黑色素瘤之间的差异基因,通过DAVID数据库对差异基因行功能富集分析;通过STRING及Cytoscape构建蛋白-蛋白互作网络并从中找出关键基因;cBioportal构建关键基因的协作基因网络;应用GEPIA数据库对关键基因进行生存分析。结果:本研究共筛选到符合条件的差异基因241个。其中下调的基因116个和上调的125个。差异基因功能主要富集于细胞粘附、药物反应、凋亡的调控以及内皮细胞的增殖等方面。共筛选出10个关键基因,生存分析显示这些关键基因与葡萄膜黑色素瘤的预后有关。结论:通过生物信息学方法对差异基因和关键基因进行分析,有助于阐释上皮细胞型和混合型葡萄膜黑色素瘤不同生物学特征及其机制。

缺血性脑卒中相关基因筛选和功能分析

目的分析缺血性脑卒中基因芯片数据,筛选出与缺血性脑卒中发病密切相关的基因。方法下载GEO数据库中有关缺血性脑卒中患者的数据,筛选出显著意义的差异表达基因,采用(DAVID)工具进行GO基因功能分析和(KEGG)通路富集分析,再应用STRING软件对差异表达基因构建蛋白-蛋白互作网络,使用Cytoscape软件分析和找寻与缺血性脑卒中发病相关的基因。结果检索到GSE22255和GSE16561两个缺血性脑卒中的数据集,共有99个外周血标本。以P<0. 05,差异倍数>1. 0倍为条件筛选差异表达基因,共得到61个差异表达基因,其中表达上调58个,下调3个。GO功能注释显示这些差异表达基因主要参与炎症反应、免疫反应、中性粒细胞趋化生物过程;主要分子功能为化学因子活性、蛋白结合、细胞因子活性等; KEGG通路显示这些差异表达基因主要参与类风湿性关节炎通路、肿瘤坏死因子通路、Toll样受体通路。蛋白-蛋白互作网络和Cytoscape分析显示人类白细胞抗原(HLA)-DRB1、肽酰基精氨酸脱亚胺酶(PADI) 4、IgG-Fc片段低亲和力受体(FCGR) 3B、肿瘤坏死因子(TNF)、细胞因子信号抑制物(SOCS) 3在缺血性脑卒中发病中与其他差异表达基因关联度最高。结论缺血性脑卒中发病过程中伴随着多个基因的差异表达,这些基因参与了多种细胞功能和信号通路,其中HLA-DRB1、PADI4、FCGR3B等与缺血性脑卒中的发病密切相关。

生姜挥发油成分改善脱发症状的网络药理学机制探讨

以网络药理学和分子对接探讨生姜挥发油改善脱发症状的作用机制。通过中药系统药理学数据平台和BATMAN-TCM平台检索生姜挥发油活性成分;利用GeneCard和UniProt数据库检索人类脱发症的相关基因;进行分子对接,构建化合物-靶点网络及蛋白-蛋白互作(PPI)网络,进行功能和通路富集分析。研究结果是生姜挥发油中共鉴定出105个成分,得到化合物-靶点网络48个,自由度值较高的化合物有6-Methylgingediacetate、10-Gingediol、Gingerenone B等。PPI网络包含40个蛋白,关键蛋白为TNF、IL6、ALB等。通路富集分析筛选出20条与炎症及免疫相关的信号通路。生姜挥发油可能通过调控炎症和免疫等相关信号通路,达到改善由炎症和免疫反应引起的脱发症。

基于知识学习的冠心病风险功能模块挖掘方法研究

目的发展基于先验知识策略挖掘冠心病风险功能模块的网络分析方法。方法通过蛋白－蛋白互作知识引导扩展冠心病风险基因，构建冠心病特异性基因网络。应用Newman谱算法分解网络获取其中的高度模块化的网络模块（子网），并对各模块进行网络拓扑性质评价和功能富集分析。结果应用266个冠心病易感基因作为种子基因，由蛋白－蛋白互作知识引导构建了冠心病特异性网络，其中包含1819个基因和9767个互作对。应用谱分解法提取了14个模块，其中多数符合无标度网络特性。功能富集分析发现这些模块参与系列已知的冠心病风险生物学通路以及一些新的冠心病风险通路。结论应用表明本文提出的知识学习方法是一种识别复杂疾病风险功能模块的有效方法。

基于知识融合策略构建双相障碍致病基因网络

【目的】提出基于知识融合策略构建基因网络方法 ,并应用于双相障碍相关的致病基因网络分析。【方法】将Wellcome Trust Case Control Consortium(WTCCC)提供的双相障碍全基因组单核苷酸多态(SNP)数据与人类蛋白质-蛋白质互作数据库对应的基因做交集。通过单体型全模型logistic回归模型检验获得经多重检验校正统计学显著的基因互作对子,并由此构建致病基因网络以及挖掘连通度显著高于理论分布的核心致病基因。【结果】采用知识融合的方法,将数据维度从482 248个SNP位点降至98 157。经统计模型检验获得3 841个互作基因用于构建双相障碍致病基因网络,并挖掘出115个核心致病基因。其中,在连通度高于30的29个核心基因中,有12个重复了以前的报道(PRKCA,EGFR,ESR1,ATXN1,FYN,CREBBP,TP53,AKT1,CSNK2A1,DLG1,PTN和LYN),另外17个未被报道过的基因从其生物功能以及致病分子机制上看,可能是新的双相障碍易感基因(SMAD3,SRC,GRB2,PIK3R1,ZBTB16,ABL1,APP,EP300,TGFBR1,SYK,YWHAZ,INSR,MAPK1,PRKCB,PRKCD,SMAD2和SVIL)。【结论】本文提出的基于蛋白质-蛋白质互作知识引导的基因网络构建方法是一种可靠的系统性分析方法,有助于全面地了解复杂疾病的分子网络机制和确立核心风险基因。

基于生物分子网络分析的精神分裂症功能模块挖掘

精神分裂症(schizophrenia, SCZ)是一种影响人类生命健康和生存质量的复杂性精神疾病,其遗传机制涉及多个生物分子的相互作用。本研究从分子水平挖掘与SCZ相关的功能模块,可为SCZ的基础研究提供新思路。首先,通过蛋白质-蛋白质互作知识引导扩展SCZ风险基因,构建SCZ特异性基因网络;随后,利用Newman分解算法挖掘功能模块,并通过拓扑学分析及泊松分布检验确定每个功能模块的拓扑属性和核心基因;最后,对功能模块进行功能学分析,根据富集到的通路类别评估功能模块之间的相互作用。结果显示,共提取了14个功能模块,均具备无标度网络性质。对所得功能模块进行拓扑学分析,共挖掘出102个核心基因,包括已知与精神分裂症相关的基因(例如EGFR、HAX1、IL1R1、RALGDS等)和尚未有相关报道的基因(例如SVIL、DNAJA1、RABAC1、STX6等)。通过富集分析发现这些功能模块参与多条生物学通路,包括细胞凋亡、ErbB信号通路、细胞周期、磷脂酶D信号通路、PI3K-Akt信号通路等。功能模块分析显示,大部分功能模块不是单独发挥作用的,它们共同影响SCZ的发生发展,具有共享的发病机制。