新型蝶啶酮类PLK1抑制剂的虚拟筛选

Polo样激酶1(PLK1)是治疗多种癌症的一个靶点,蝶啶酮衍生物作为PLK1抑制剂具有显著的生物活性。为了更好理解PLK1抑制剂的药效特征并筛选出具有新骨架的苗头化合物,对新型三/四唑蝶啶酮衍生物进行了系统的分子模拟,主要包括分子对接、药效团模型构建、虚拟筛选和分子动力学模拟。分子对接结果表明,关键氨基酸残基C67、A80、K82、L130、C133、F183可以通过疏水作用、氢键或π-π堆积作用与三/四唑蝶啶酮衍生物相互作用。通过构建的药效团模型,结合分子对接和药代动力学ADME预测,虚拟筛选得到了3个潜在化合物(VS01、VS02和VS03)。分子动力学模拟结果表明,VS02和VS03不仅能与PLK1稳定结合,而且结合自由能优于已报道活性最高的化合物27。为新型PLK1抑制剂的筛选和开发提供了有效信息和理论参考。

6-芳基-4(3H)-蝶啶酮化合物的红外特征光谱

总结归属了2-氨基-3-氨基甲酰基-5-芳基吡嗪和6-芳基-4(3H)-蝶啶酮及其苯环对位卤代衍生物的主要红外吸收谱带和特征,讨论了它们随化学结构而变化的一些规律。研究发现苯环取代基的改变对苯环的ν_(C—H)和δ_(C—H)振动都有影响,而Cl和Br的影响作用几乎相同。并且指明了成环前后酰胺类型的变化导致光谱图有明显变化,以及苯环上C—X的红外吸收谱带范围。也可用文中的红外光谱数据来快速鉴别酰胺是否环化为内酰胺。

N^8-芳基取代4-氨基-6-氯-7(8H)-蝶啶酮的合成

通过N4-芳基取代4,5,6-三氨基嘧啶与草酸二水合物环合,得到N8-芳基取代4-氨基-5,8二氢-6,7-蝶啶二酮,再经氯代,得到新型N8-芳基取代4-氨基-6-氯-7(8H)-蝶啶酮,用红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱和元素分析确证了其结构.用X-ray单晶衍射测定了4-氨基-6-氯-8-对甲苯基-7(8H)-蝶啶酮(3a)的晶体结构,证明了环合反应的区域选择性.