靶向HIV-1跨膜蛋白gp41的多肽类融合抑制剂的研究进展

跨膜蛋白gp41是治疗获得性免疫缺陷综合征的重要靶点。恩夫韦肽是首个被FDA批准的以gp41为靶点的多肽类融合抑制剂。然后,恩夫韦肽较短的半衰期、较低的耐药遗传屏障和较低的效力限制了它的临床应用。近年来,以gp41为作用靶点开发出来的多肽类融合抑制剂表现出了较好的效力和稳定性。为此,笔者主要对靶向跨膜蛋白gp41的多肽类融合抑制剂的研究状况进行了综述。

融合肽抑制剂T20抵抗株包膜蛋白热变异位点547对人类免疫缺陷病毒-1生物学功能的影响

目的分析人类免疫缺陷病毒（HIV）的融合肽抑制剂T20抵抗突变株热变异位点547对病毒生物学功能的影响。方法采用PCR和定点突变方法构建HIV包膜蛋白（Env）突变体pSM-HXB2-DIV／DIM／SIM和PSM—LAI-DIV四种表达质粒，并构建了含有547D突变并置换HXB2或LAI株gp120部分的Env质粒，pSM-LAIgp120／HXB2gp41-DIV（L／H-DIV）和pSM-HXB2gp120／LAIsp4t—DIV（H／L-DIV）。假病毒感染实验和细胞融合实验分析Env的功能；Westernblot检测Env表达。圆二色谱（CD）分析6螺旋束（6HB）的稳定性；PyMOL软件分析含有547D的6HB结构。结果HXB2为骨架的547DIV、DIM及SIM和LAI为骨架的DIV假病毒的感染性低于其野生型（wt），前者的各变异Env的融合活性也明显降低；L／H—DIV假病毒感染性与HXB2wt相似，但融合活性明显低于wt；H／L—DIV假病毒的感染性低于两种野生型，融合活性与LAI叭相似，但低于HXB2wt。CD结果证明547D突变降低6HB的稳定性；结构分析显示，547D突变没有改变NHR中该位点与CHR中Q652位点之间的氢键，但可能通过增加NHR的负电荷从而减少病毒与T20的结合。结论547D突变降低LAI与HXB2株的感染性和HXB2株的融合活性；该突变通过降低6HB稳定性和增加gp41所带负电荷来减少病毒与T20的结合。

以gp41为靶点的HIV-1肽类融合抑制剂研究进展

gp41是HIV-1表面的一种包膜糖蛋白,介导病毒粒子与宿主细胞的细胞膜发生膜融合从而使病毒进入靶细胞,在HIV-1感染和传播的过程中起关键作用。以gp41为靶点的融合抑制剂不失为一种新型的抗HIV-1药物之选,其中2003年多肽类融合抑制剂T-20的上市,使得多肽融合抑制剂成为备受关注的研究热点。本文就gp41的结构、融合机制以及肽类融合抑制剂的研究进展进行了综述。

多肽类HIV-1融合抑制剂早期临床研究策略考虑要点

艾滋病病毒1型(HIV-1)融合抑制剂是继反转录酶和蛋白酶抑制剂后的新一类抗HIV感染药物。恩夫韦肽(T20)是目前唯一一个经美国食品药品管理局(FDA)批准上市的HIV-1融合抑制剂。通过综述T20早期临床试验,获取其临床开发策略,并结合国外指导原则,对多肽类HIV-1融合抑制剂早期临床开发过程中需要关注的问题进行探讨。包括药物临床定位、效应指标的选择、给药方案的选择、相互作用的考察、建模与仿真的应用、早期临床研究设计方法等。期望对中国从事多肽类HIV-1融合抑制剂研发人员有所帮助。