沈阳药科大学刘永祥课题组:金催化N-炔丙基亚甲基吲哚级联环合策略构建螺环吲哚衍生物的方法研究

最近,沈阳药科大学刘永祥课题组报道了一种金催化N-炔丙基亚甲基吲哚级联环合策略构建螺环吲哚衍生物的合成方法。通过改变底物的取代基类型以及不同的亲核试剂有效控制了反应的途径,实现了产物结构的多样性。

低共熔溶剂中新型螺环吲哚衍生物的绿色合成

在低共熔溶剂氯化胆碱/草酸催化作用下,由醛、吲哚和6,10-二氧杂螺[4.5]十烷-7,9-二酮三组分多米诺Knoevenagel-Michael反应合成了一系列新型螺环吲哚衍生物,产率为70%-97%.该方法条件温和,操作简单,反应时间短,对环境友好等优点,且催化剂廉价易得.

螺环吲哚类MDM2抑制剂的分子对接、定量构效关系和分子动力学模拟

采用分子对接、三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子动力学方法研究了21个螺环吲哚类化合物与MDM2蛋白的相互作用,并建立了相关预测模型.比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)模型的交互验证相关系数q2分别为0.573和0.651,非交互验证相关系数r2分别为0.948和0.980.分子对接得到的结合模式与分子动力学模拟得到的结果一致,结合模式表明该类螺环吲哚化合物主要通过疏水相互作用和氢键与MDM2结合.基于上述相互作用模型设计并合成了6个新结构螺环吲哚化合物,并在MDM2高表达的前列腺癌LNCaP细胞株上测定其活性,结果表明化合物5,6的半数抑制浓度均低于1μg·mL-1,可作为新的抗肿瘤药物先导化合物进一步深入研究.本研究对以MDM2为靶点的新结构螺环吲哚类抑制剂的开发提供了理论和实验依据.

多样性导向合成螺环吲哚类天然产物及其初步活性的评价

目的探索多样性导向合成类天然产物的方法,寻找具潜在药理活性的分子。方法利用各种靛红衍生物与氨基酸衍生物原位生成亚胺叶立德,在温和条件下与取代苄基-2-苯基噁唑酮发生具有区域选择性和立体选择性的1,3-偶极环化反应,一锅法生成连接噁唑酮、螺环吲哚-四氢吡咯、吡咯里西啶和吡咯并噻唑的结构复杂的类天然产物;利用计算机辅助药物设计方法鉴定潜在的靶点和已合成化合物的ADMET性质,并进行细胞活性筛选。结果建立了一种快速有效构建复杂类天然产物库的方法,经过基于计算机辅助药物设计和体外筛选的方法得到一个具有潜在抗肿瘤活性的先导化合物。结论所用方法对寻找和发现具有药理活性的先导化合物具较好的可行性。