前列腺素D_(2)受体拮抗剂关键中间体的工艺改进

前列腺素D2受体拮抗剂是治疗哮喘和过敏性疾病的潜在药物,其关键中间体合成方法尚不成熟。以N-乙酸叔丁酯吲哚和环状苯并磺酰醛亚胺为底物,自制的新型螺环噁唑啉为配体,路易斯酸为催化剂,通过催化的傅克烷基化反应制备了前列腺素D2受体拮抗剂的关键中间体。配体筛选结果表明:不同的配体对反应的收率起到关键作用,其中螺环喹啉噁唑啉配体和三氟甲磺酸锌复合物催化的反应收率最高,且未产生开环结构的双吲哚副产物。通过对反应溶剂、底物物质的量之比和反应温度等反应条件的研究,确定了最佳的反应条件:以二氯甲烷为反应溶剂,N-乙酸叔丁酯吲哚和环状苯并磺酰醛亚胺物质的量之比为1∶1, 0℃反应时,收率最高可达97%。该工艺反应条件温和,使用了廉价且环境友好的催化剂,避免使用传统工艺中腐蚀性和易制爆物料。