靶向血小板的抗肿瘤药物研究进展

血小板长期以来一直被认为是止血和血栓形成的关键参与者;然而,越来越多的证据表明,它们也与癌症有关。临床前和临床研究表明,血小板可以通过血小板和癌细胞之间的各种串扰来促进肿瘤发生和转移。血小板在肿瘤发生的各个阶段,包括肿瘤生长、肿瘤细胞外渗和转移中都发挥着积极的作用。此外,癌症患者的血小板增多与患者不良生存率相关。由于大量的微粒和外泌体,血小板还能够很好地协调局部和远处的肿瘤-宿主之间的相互作用。因此,以血小板为靶点的抗肿瘤药物具有很大的开发与应用前景。以下将对靶向血小板的抗肿瘤药物研究进展进行综述。

抗血小板药物作用机制及其研究进展

随着人口老龄化日趋加重,再加上生活环境、饮食习惯的改变,心脑血管病的发生率逐年增加,对于这类疾病的治疗,临床主要采用抗血小板药,抗血小板药对血小板的积聚、激活以及粘附均有一定作用,可很好预防或治疗心脑血管病等,还能很大程度降低疾病致死率。血小板活化是对多种激动剂的反应,如二磷酸腺苷、胶原、肾上腺素和凝血酶,这一系列激动剂是由于血管受损而被释放,活化的血小板进一步释放次生激动剂,这些在很大程度上促进了血小板膜受体蛋白受体与纤维蛋白原结合的构象变化,血小板与纤维蛋白原之间的“交联”最终导致血栓形成,采用抗血小板药可有效改善血管受损、血栓等症状。但此类药在发挥作用的同时也存在一定出血风险,因此需综合分析再正确运用。

活化血小板在子宫内膜异位症病理过程中的作用及抗血小板相关药物的治疗

活化血小板在子宫内膜异位症(EM)病理过程中起着重要作用,但其作用只是导致内异症发展的一个重要因素。活化血小板与EM患者病灶周期性出血、雌激素受体β、自然杀伤细胞、巨噬细胞、细胞上皮-间充质转分化之间存在密切关联,使用葛根素、表没食子儿茶素没食子酸酯、穿心莲内脂、丙戊酸以及中药复方等抗血小板相关药物能在一定程度上治疗EM。本文就活化血小板与EM病理过程关系进行综述,探讨抗血小板单成分化学药物与活血化瘀中药复方治疗EM的可行性。

激动剂诱导血小板活化机制及抗血小板药物研究进展

血小板在凝血酶、胶原、血小板活化因子、花生四烯酸、二磷酸腺苷、肾上腺素及5-羟色胺等激动剂作用下产生一系列复杂的信号转导,可引起血小板包括形变、颗粒内容物释放、聚集等生理反应。血小板在血管损伤部位的活化聚集是正常凝血的关键步骤之一,但过度的血小板聚集会形成血栓,从而引发急性缺血事件。因此,抗血小板治疗是血栓性疾病治疗的重要方向之一。目前的抗血小板药物主要针对活化通路中的受体或者信号分子,通过抑制受体或者阻断信号传播而发挥作用。本文对常见诱导剂诱导血小板活化的靶点和作用机制进行介绍,并对受体拮抗药和其他抗血小板药物进行综述,为进一步研究抗血小板药物提供参考。

羟基红花黄色素A对血小板活化因子的拮抗作用

目的 观察羟基红花黄色素A(HSYA)对血小板活化因子 (PAF)的拮抗作用。方法 以放射受体结合试验观察HSYA抑制 [3 H]PAF与家兔洗涤血小板 (WRP)特异性结合的作用 ,以比浊法观察HSYA抑制PAF介导的WRP及兔多型核白细胞 (PMNs)聚集的作用。结果 HSYA可浓度依赖地抑制 1 ,2及 4nmol·L-1 [3 H]PAF与WRP受体的结合 ;HSYA抑制PAF介导的WRP及兔PMNs聚集 ,均具明显的量效关系 ,其IC50 分别为 0 99及 0 70mmol·L-1 。

烙铁头Trimeresurus Mucrosquamatus蛇毒对血小板的活化作用

烙铁头Trimeresurus Mucrosquamatus蛇毒(TMV)可引起人和多种动物(狗、家兔、豚鼠)血小板的活化,发生聚集。血小板聚集强度与加入TMV的量有关。豚鼠血小板对TMV最为敏感,TMV引起豚鼠、家兔、狗和人的血小板聚集的最低剂量分别为0.6、12.5、2.0、2.0μg/ml。EDTA抑制而肝素不影响TMV对血小板的聚集作用。TMV的血小板聚集反应伴有5羟色胺的释放,引起家兔血小板5羟色胺最大释放(72%)的TMV剂量为100μg/ml。TMV还可以诱导血小板血栓恶烷A_(2)的形成。阿斯匹林能阻断TMV诱导的血栓恶烷A_(2)的生成,但并不抑制TMV引起的血小板聚集反应,提示TMV可能通过不依赖于血栓恶烷A_(2)的途径活化。初步结果表明TMV是研究血小板生理机制的有用工具。

冠心病患者经皮冠状动脉介入术后应用抗凝、抗血小板作用药物分析

目的:通过观察经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)术后患者使用多种具有抗凝、抗血小板作用药物的状况,评价用药安全性。探讨药师随访指导出院患者用药,对提高患者用药依从性与安全性的作用。方法:回顾分析河南石油勘探局职工医院(以下简称"我院")2012年1月—2014年12月期间249例PCI患者的临床住院病历资料及随访资料478份。统计应用具有抗凝、抗血小板作用药物的品种数、疗程、给药剂量、发生的不良反应(出血、血小板计数降低、出血时间延长),分析其相关性。结果:具有抗凝、抗血小板作用的药物,联合品种多、疗程长、给药剂量大,患者年龄增大、基础疾病多,与发生出血相关不良反应的比例呈正相关。药师对出院患者的用药教育和指导,能提高患者用药的依从性,降低药物不良反应的发生率。结论:PCI术后患者联用多种具有抗凝、抗血小板作用的药物、疗程长、给药剂量大,可增加出血风险。对于高龄、合并基础疾病多的患者要加强用药监测。药师对患者进行用药随访教育,可确保患者用药安全。

鱼棉平喘方对哮喘豚鼠的平喘作用及血浆中血小板活化因子水平的影响

目的 探讨鱼棉平喘方对哮喘豚鼠的作用机制。方法 ①用等容积氯化乙酰胆碱和磷酸组织胺引喘 ,观察各组豚鼠给药前、后的引喘潜伏期。②用卵清蛋白复制哮喘模型 ,采用生物定量法测定血浆中血小板活化因子 (PAF)的含量。结果 ①本方治疗各组与正常组以及与治疗前比较 ,均显著延长引喘时间 (P <0 0 1) ,与阳性药组比较无显著性差异 (P >0 0 5 )。②本方治疗各组与模型组比较均显著降低血浆PAF含量 (P <0 0 1～ 0 0 5 ) ,与阳性药组比较有显著性差异 (P <0 0 5 )。结论 本方有明显的平喘作用 ,其作用机制与其调节机体PAF含量有关。

吸入糖皮质激素对哮喘患者血小板活化作用的研究

目的探讨缓解期哮喘患者血小板活化状态及糖皮质激素的影响。方法采用流式细胞仪单抗检测方法，观察正常人及缓解期哮喘患者吸入二丙酸倍氯米松治疗６个月前后血小板膜糖蛋白（ＧＰ）的变化及与ＦＥＶ１变化的关系。结果缓解期哮喘患者治疗前ＧＰⅠｂ、ＧＰⅠｂ／ⅠＸ、ＧＰⅡｂ／Ⅲａ和ＧＭＰ－１４０较正常人升高（均为Ｐ＜００５）。吸入二丙酸倍氯米松治疗后，哮喘ＧＰⅠｂ、ＧＰⅡｂ／Ⅲａ、ＧＭＰ－１４０比治疗前降低（Ｐ＜００５），而且ＧＰⅡｂ／Ⅲａ、ＧＭＰ－１４０的变化均与ＦＥＶ１的变化呈正相关关系。结论缓解期哮喘患者存在血小板活化现象，吸入二丙酸倍氯米松可通过抑制血小板活化而减低气道阻力及气道慢性炎症；ＧＰⅡｂ／Ⅲａ、ＧＭＰ－１４０可作为判定吸入糖皮质激素疗效的指标之一。

一个筛选和评价血小板活化抑制药物的模式——烙铁头蛇毒血小板聚集素(TMVA)

本文报道一个新的筛选和评价血小板活化抑制药物的模式——TMVA。用兔子和人血小板实验结果表明,目前国内外临床治疗冠心病的抗血小板活化药物,凡能抑制TMVA诱导的血小板聚集的药物,均能对原有的血小板活化途径的ADP,花生四烯酸(AA)或胶原等多种诱导剂引起血小板聚集起抑制作用,因此该模型是目前筛选和评价血小板活化抑制药物较理想的模式。

血小板活化在动脉粥样硬化中的致炎作用

长期以来人们一直认为，血小板在动脉粥样硬化中发挥着重要作用。主要是在动脉粥样硬化的后期阶段，斑块破裂导致血栓形成，随后引发一系列急性或慢性的临床事件。对于血小板功能机制的研究，也主要侧重在凝血和血栓形成方面。近年来，有越来越多的研究显示，活化了的血小板作为一种“炎症细胞”，参与多种血管性疾病的发生和发展。早在动脉粥样硬化的初期阶段，血小板就已经参与其中发挥致炎作用。血管炎症反应的特征之一就是血小板、单核细胞与血管壁细胞之间的相互作用。这种相互作用导致了单核细胞进一步聚集，向血管内膜下移行，促进动脉粥样硬化病变的形成。而血小板作为唯一的既参与动脉粥样硬化炎症反应又参与粥样血栓形成的细胞，在动脉粥样硬化性疾病的发生和发展中都扮演了关键性角色，它在炎症、动脉粥样硬化和血栓形成三者之间起到一定的网络连接作用。

从1例反复支架内血栓伴抑郁患者探讨舍曲林与抗血小板药物的相互作用

1例反复支架内血栓的老年男性患者,因确诊"冠状动脉粥样硬化性心脏病,不稳定型心绞痛,陈旧性下壁、前壁心肌梗死"入院,入院后给予阿司匹林肠溶片(75 mg,qd)+替格瑞洛片(90 mg,bid)+西洛他唑片(50 mg,qd)强化抗栓治疗和其它常规治疗后患者仍然反复发作心绞痛症状。神内科医生会诊后诊断为抑郁症而加用盐酸舍曲林(25 mg,qd)。临床药师重点关注舍曲林与抗血小板药物间的相互作用,密切关注患者皮肤、黏膜等出血情况,发现在合并使用舍曲林10 d后患者牙龈出血,考虑为舍曲林与替格瑞洛、西洛他唑的相互作用所致,立即停用舍曲林并经凝血酶冻干粉漱口、云南白药胶囊口含后出血停止。鉴于舍曲林与某些抗血小板药物(替格瑞洛、西洛他唑)有显著的药物相互作用,建议根据病情谨慎选择药物的品种,如需联用应密切监测。

抗血小板药物对TIA患者CD62p和PAC-1表达率的作用

目的观察短暂性脑缺血发作(TIA)患者血小板活化状态的改变。探讨TIA患者应用氯吡格雷、阿司匹林和缓释双嘧达莫3种抗血小板药物治疗对血小板活化抑制作用的机制,比较3种药物联用和单用的不同效果。方法选择年龄在40岁以上初入院的TIA患者60例作为试验组,随机分为3组,每组20例。第一组患者分别给予缓释双嘧达莫200 mg和阿司匹林25 mg,2/d;第二组患者分别给予氯吡格雷75 mg和阿司匹林80 mg,1/d;第三组患者给予氯吡格雷75 mg,1/d,同时随机抽取40岁以上健康体检者30名作为对照组。采用流式细胞技术分别检测对照组和3个试验组患者入院治疗前、治疗7 d和治疗15 d后的血小板活化标志物P-选择素(CD62p)和血小板膜暴露纤维蛋白原受体(PAC-1)的表达率,并比较3组药物对血小板活化的抑制作用。结果与健康对照组相比,TIA患者各试验组初入院时血小板活化标志物CD62p和PAC-1表达均升高,但各试验组间没有明显差别。3组抗血小板药物对TIA患者血小板活化标志物CD62p和PAC-1表达的抑制作用明显不同。第一组在治疗7 d后对血小板PAC-1没有明显抑制作用,只对血小板CD62p有明显的抑制作用,而治疗15 d后能明显抑制血小板CD62p和PAC-1的表达;第二组在治疗7 d和15 d后抑制血小板PAC-1表达的作用显著,但对CD62p表达的抑制作用较小;第三组单独给药比第二组联合用药的抑制作用明显减弱。结论 TIA患者血小板活化状态明显高于健康人。在TIA患者中,3组药物对血小板活化的抑制方式不同。缓释双嘧达莫+阿司匹林是治疗TIA、抑制血小板CD62p和PAC-1表达的有效药物,但其作用效果呈明显的时间依赖性。

脊髓损伤后血小板活化因子的变化及作用

1972年Benveniste发现嗜碱性粒细胞被IgE攻击后能产生一种可使血小板活化、聚集、释放的可溶性磷脂代谢物．称为血小板活化因子（platelet activating factor．PAF）。PAF作为血小板激活物，是迄今发现的体内最强的血小板致聚剂，在脊髓损伤的炎症过程和继发损伤中发挥毒性作用：损伤刺激可使PAF释放增多，脊髓神经细胞膜PAF受体活性及数量发生改变，PAF与其受体特异性结合，通过多种信号途径，进一步损伤脊髓组织。笔者就脊髓损伤后PAF的变化及其作用综述如下。

吡格列酮对脑缺血再灌注损害的保护作用及对血小板活化因子和P-选择素表达的影响

目的研究吡格列酮对脑缺血再灌注损害的保护作用及对血小板活化因子(PAF)和P-选择素(Ps)表达的影响。方法用线栓法建立脑缺血再灌注大鼠模型。制模前7 d起,分别予以大剂量吡格列酮组大鼠20 mg/(kg.d)、小剂量吡格列酮组大鼠10 mg/(kg.d)吡格列酮灌胃,对照组大鼠给等量生理盐水灌胃,连续7 d。在缺血再灌注24 h后,给大鼠进行神经功能缺损评分,脑组织2,3,5-氯化三苯基四氮唑染色、苏木精-伊红染色,观察脑梗死体积、脑水肿程度及病理学变化。采用免疫组化法检测大鼠脑组织PAF和Ps的表达。结果与对照组比较,大剂量吡格列酮组和小剂量吡格列酮组的神经功能缺损评分显著降低、脑梗死体积显著缩小(P<0.05～0.01);病理改变明显较轻。大剂量吡格列酮组的脑水肿程度显著低于对照组(P<0.05),小剂量吡格列酮组与对照组脑水肿程度的差异无统计学意义。大剂量和小剂量吡格列酮组脑组织PAF阳性细胞数、Ps阳性血管数明显少于对照组,大剂量吡格列酮组的PAF阳性细胞数明显少于小剂量吡格列酮组(P<0.05～0.01)。结论吡格列酮预处理能减轻缺血再灌注脑损害,降低脑组织PAF和Ps的表达,其可能是通过减轻缺血再灌注后的炎症反应而起到脑保护作用。

抗血小板药物的相互作用

动脉粥样硬化斑块破裂是激活血小板形成血栓，导致包括不稳定型心绞痛、心肌梗死、死亡等恶性心血管事件的始动因素。血小板在斑块破裂后血栓形成过程中起着关键作用，因此治疗中合理应用抗血小板药物非常重要。目前抗血小板治疗已是冠心病患者药物治疗的基石。然而，冠心病患者（特别是老年患者）常合并其他疾病：如高血压、糖尿病、胃肠道溃疡或出血、

抗血小板药物的副作用

血小板聚集在动脉血栓形成中起着重要作用,抑制血小板聚集将减少动脉粥样硬化性疾病的急性及慢性缺血性并发症,因此各种抗血小板药物在心脑血管缺血性疾病中应用广泛,但不可忽视其在血液学上的副作用.抗血小板药物分为以下4类:①环氧化酶抑制物(阿司匹林aspirin ASA);②双嘧达莫(dipyridamole,DMP);③选择性ADP抑制剂(噻氯匹定ticlopidine TP);④GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,abcixomab.以下将对每类药物的作用、血液学副作用以及临床上如何处理进行综述.

丹参液在体外对血小板活化的抑制作用研究

目的 :探讨丹参液在体外对血小板活化的抑制作用。方法 :用流式细胞仪三色分析测定丹参液在体外对血小板活化膜表面纤维蛋白原受体 (FIB-R)和P -选择素 (CD62P)的表达。结果 :丹参液有保护血小板FIB -R和CD62P被活化 ,同时部份抑制ADP活化血小板。结论 :丹参液是一种较强的抗血小板活化药物 ,在血栓性疾病的防治中有积极作用。