血小板生成素受体激动剂治疗化疗相关性血小板减少症的研究现状

化疗相关性血小板减少症(chemotherapy-induced thrombocytopenia, CIT)仍是目前肿瘤治疗的严重并发症,既往针对CIT的处理主要为输注血小板、使用重组人白介素-11(recombinanthumaninterleukin-11,rhIL-11)及重组人血小板生成素(recombinanthuman thrombopoietin, rhTPO)等,但对一些难治性CIT,效果有限。近年来,新型血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonists, TPO-RAs)已上市并用于血小板减少症,但尚未批准用于CIT治疗。本文对TPO-RAs类药物在CIT方面已开展的临床研究进行汇总,结果显示罗米司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕研究相对较多,但多为小样本或单中心回顾性分析,而芦曲泊帕和海曲泊帕尚缺乏治疗CIT的临床研究。

血小板生成素受体激动剂治疗原发免疫性血小板减少症的研究现状

减少血小板破坏是原发免疫性血小板减少症一线治疗的主要目的,部分患者对一线治疗无效或不耐受。血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist,TPO-RA)可模拟内源性血小板生成素功能,促进巨核细胞的增殖和分化,增加血小板的数量。在临床试验中,TPO-RA不仅能够提升血小板计数,其在疗效和安全性方面也表现出优势。随着TPO-RA新药的不断研发,以艾曲泊帕为代表的TPO-RA成为临床研究热点之一。TPO-RA因起效时间短及以口服为主的给药途径等特点而被广泛关注,其或能弥补原发免疫性血小板减少症一线药物的不足。本文主要围绕TPO-RA的药效学、不良反应及其在原发免疫性血小板减少症中的应用进展进行综述,以期为TPO-RA的基础研究和临床应用提供参考。

血小板生成素受体激动剂研发进展及安全性特征

原发免疫性血小板减少症(ITP)是一种免疫介导的出血性疾病,其特征是血小板计数减少和出血风险增加。传统的ITP治疗策略可通过减轻免疫介导的血小板破坏发挥治疗作用,如糖皮质激素、免疫球蛋白、免疫调节剂或脾切除术等。但许多患者对这些疗法响应性差,且与治疗相关的副作用和禁忌证也限制了其使用。近年来,促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)成为ITP治疗新的选择。本文着重讨论TPO-RA的研发进展及安全性特征,旨在为TPO-RA的研发和临床用药提供参考。

干燥综合征患者抗血小板生成素受体抗体与血小板减少的相关性研究

目的分析干燥综合征(primary Sj gren's syndrome,PSS)患者抗血小板生成素(thrombopoietin;TPO)受体(cmpl)抗体与血小板减少的相关性和作用,探讨抗体的致病机制和临床意义。方法选取PSS伴有血小板减少患者40例(A组)、无血小板减少患者40例(B组),以及同期住院的抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)患者40例(C组)、无血小板减少的系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者24例(D组)、正常体检的健康志愿者40例(E组),应用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)检测血清TPO水平;间接ELISA法测定抗c-mpl抗体水平,分析其与临床表现、指标之间的相关性和意义。结果①血清抗c-mpl抗体在A、B、C、D和E组中的检出率分别为62.5%、27.5%、12.5%、12.5%和0,组间比较差异有统计学意义(P<0.001);单独比较A组与B组血清抗c-mpl抗体及血清TPO水平差异均有统计学意义(P值分别为0.001和0.004)。②PSS患者抗c-mpl抗体与抗SSA抗体具有相关性(P<0.05),与ESR、IgG、IgA水平呈线性正相关(P<0.05),与血小板计数负相关(r=-0.32,P=0.004),与骨髓增生分化无相关性,而与巨核细胞成熟障碍、骨髓血小板生成减少相关(P<0.05)。结论抗c-mpl抗体可能与PSS血小板减少相关,骨髓巨核细胞成熟障碍血小板产量减少可能是抗c-mpl抗体致病作用途径。

促血小板生成素受体激动剂治疗免疫性血小板减少症的现状

免疫性血小板减少症（ITP）是免疫介导的以血小板破坏过多和（或）血小板生成不足为特征的临床常见出血性疾病。临床特点是外周血小板减少、出血风险增加。发病机制主要包括两个方面：体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏和（或）血小板生成不足。经典的治疗方法是主要针对血小板自身抗体而进行的免疫抑制治疗,包括：糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、抗CD20单克隆抗体及脾切除术。

血小板生成素受体激动剂治疗重型再生障碍性贫血的研究进展

再生障碍性贫血(AA)根据其骨髓衰竭的严重程度等可分为重型再生障碍性贫血(SAA)和非重型再生障碍性贫血(NSAA),SAA中满足血常规中性粒细胞<0.2×10^(9)/L者为极重型再障(VSAA)。SAA起病急,病情进展迅速,多伴三系明显减低,导致严重感染和出血,死亡率较高。目前SAA一线的治疗方法主要为以抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和环孢素A(CsA)为基础的强化免疫抑制治疗(IST)和异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。

血小板生成素受体激动剂致不良反应的文献分析

目的:分析血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)致药品不良反应(ADR)发生的一般规律和临床特点,旨为临床安全用药提供参考。方法:检索中国知网、万方、维普、PubMed数据库,收集TPO-RA致ADR的个案报道并进行统计分析。结果:共收集到艾曲泊帕、罗米司亭致ADR的相关文献38篇,共涉及45例患者,已知性别的患者40例,其中男性13例,女性27例,45岁以上患者32例(71.11%);ADR累及多个系统/器官,以循环系统(36.74%)、血液系统(34.70%)为主,多数患者经停药及积极治疗后好转,2例患者ADR仍然进展,2例死亡。结论:血小板生成素受体激动剂所致ADR主要发生在循环系统、血液系统,一旦出现可能造成严重后果,建议临床应加强该类药品的ADR监测,确保患者用药安全有效。

血小板生成素受体激动剂儿童用药的研究进展

血小板生成素（thrombopoietin, TPO）又称为巨核细胞生长发育因子,通过与巨核细胞及其祖细胞表面的受体（c-Mpl）结合,激活一系列信号通路,特异性刺激巨核细胞增殖、分化和血小板生成。TPO被克隆以及一系列血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist,TPO-RA）的研发,为血小板减少性疾病提供了全新的治疗方向。

基于美国FDA不良事件报告系统数据库的血小板生成素受体激动剂血栓栓塞和肝毒性风险信号挖掘

目的挖掘血小板生成素受体激动剂(TPO‑RA)的血栓栓塞和肝毒性风险信号,为临床安全使用该类药物提供参考。方法检索美国FDA不良事件报告系统数据库,收集2008年10月至2023年9月收到的艾曲泊帕、罗普司亭、阿伐曲泊帕不良事件(AE)报告,根据《国际医学用语词典》25.0版系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)对AE进行分类和标准化。采用报告比值比(ROR)法检测3种TPO‑RA相关血栓栓塞和肝毒性AE风险信号。AE报告数≥3、ROR值95%置信区间(CI)下限>1的PT被定义为风险信号。结果以艾曲泊帕、罗普司亭和阿伐曲泊帕为首要怀疑药物的AE报告分别为25215、18762和1204例,挖掘出艾曲泊帕、罗普司亭和阿伐曲泊帕相关血栓栓塞事件(TEE)PT 52、51和9个。艾曲泊帕信号强度居前5位的PT依次为肾动脉栓塞、门静脉血栓、脾栓塞、脾静脉血栓、肝动脉血栓;罗普司亭依次为动脉栓塞、脑血管闭塞、椎动脉闭塞、门静脉血栓、肠系膜血管血栓;阿伐曲泊帕依次为肾静脉血栓、门静脉血栓、脑静脉窦血栓、栓塞、深静脉血栓。分别挖掘出艾曲泊帕、罗普司亭、阿伐曲泊帕肝毒性风险信号(PT)25、14和4个,艾曲泊帕信号强度前5位的PT为门静脉扩张、门静脉血栓、肝动脉血栓、间接胆红素升高、慢性肝衰竭;罗普司亭为门静脉血栓、慢性肝衰竭、酒精性肝病、肝血肿、肝硬化;阿伐曲泊帕为门静脉血栓、肝功能检查异常、肝功能异常、肝酶升高。共挖掘出3种TPO‑RA药品说明书中未记载的肝毒性相关PT 24个,信号强度居前5位者为门静脉扩张、慢性肝衰竭、肝功能检查异常、酒精性肝病、眼黄疸。结论TEE和肝毒性是3种TPO‑RA共有的不良反应,临床应用TPO‑RA前后应监测患者的凝血功能和肝功能,警惕药品说明书未记载的不良反应。

再生障碍性贫血中血小板生成素受体激动剂的应用

再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)是一种由T细胞介导的造血功能衰竭性疾病。重型AA(severe AA,SAA)一线治疗方案为人类白细胞抗原相合同胞供者造血干细胞移植或强化免疫抑制疗法(intensive immunosuppressive therapy,IST)联合血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonists,TPO-RAs)。TPORAs作为一种小分子化合物对初发及难治性SAA、输血依赖非严重型AA疗效及耐受性较好,IST联合小分子TPORAs治疗SAA疗效更佳,严重不良反应及克隆演变发生率未见显著增加,可以做为一线标准治疗方案。

间充质干细胞联合血小板生成素受体激动剂在异基因造血干细胞移植后血小板恢复中的研究进展

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治愈血液系统疾病的一种有效方法。血小板减少是allo-HSCT后常见且严重的并发症,与预后不良相关。成分血输注、促进血小板生成及释放药物、糖皮质激素等可用于allo-HSCT后血小板减少的治疗,但疗效有限。近年来,随着对allo-HSCT后血小板减少发病机制的研究,间充质干细胞(MSCs)及血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)已作为其治疗选择,且证明安全有效。本文就MSCs联合TPO-RA在allo-HSCT后血小板恢复中的作用机制及安全性和有效性进行综述。

促血小板生成素受体激动剂治疗再生障碍性贫血及骨髓增生异常综合征研究进展

促血小板生成素（TPO）是重要的内源性血小板生成调节因子,其受体位于巨核系祖细胞（HPC）上,通过刺激一系列转导信号促进巨核细胞增殖、成熟以及血小板释放[1]。TPO由肝脏合成,并且受血小板、巨核细胞表面的TPO受体调节。再生障碍性贫血（AA）中TPO水平明显增高,免疫性血小板减少性紫癜（ITP）患者的TPO水平在正常范围内或轻度增加。

抗血小板生成素抗体及抗血小板生成素受体抗体在系统性红斑狼疮血小板减少中的研究进展

血小板减少是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythe-matosus，SLE）血液系统受累最常见的表现，发生率为7％。26％，其中，血小板计数≤40×10^9/L的严重的血小板减少发生率为5％～10％，是SLE患者重要的死亡原因之一^[1]。 自身免疫性因素为SLE血小板减少的主要因素，其标志为异常自身抗体的产生^[2]。已发现的导致免疫性血小板减少的自身抗体包括抗血小板抗体、抗磷脂抗体、抗血小板生成素（thrombopoietin，TPO）抗体及抗血小板生成素受体c-mpl）抗体^[3]。其中抗TPO抗体及抗c-mpl抗体在2000年后才被发现并逐渐引起人们的重视。

血小板生成素受体激动剂的临床应用及研究进展

血小板减少症为临床常见的疾病,可见于血液系统疾病与非血液系统疾病.随着对促血小板生成药物研究的深入,血小板生成素受体激动剂（TPORA）罗米司亭及艾曲泊帕的临床应用,可有效提高患者血小板计数,为治疗血小板减少症提供新的治疗方法.笔者拟就TPORA的作用机制、其在血液系统疾病及肝病相关的血小板减少症中的临床应用的进展进行综述.

血小板生成素受体激动剂的作用机制及其在骨髓增生异常综合征治疗中的应用

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome,MDS）是一组异质性造血干细胞疾病,其特征是无效造血、发育异常、外周血细胞减少、进展性骨髓衰竭及向急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia,AML）转化的高风险性~[1-2]。MDS患者的血小板减少发生率为40%~65%~[3],且有14%~30%的患者直接死于血小板减少导致的出血~[4]。

人核迁移蛋白C与血小板生成素受体MPL的结合作用

目的研究人核迁移蛋白C(hNUDC)与血小板生成素受体MPL的结合作用。方法采用PCR技术,分别从人胚胎干细胞和pLexA-MPL-EC质粒中扩增hNUDC和MPL-EC基因,再分别克隆至pET-28b(+)和pMAL-c2表达载体中,转化大肠杆菌BL21(DE3),IPTG诱导表达hNUDC和MPL-EC蛋白。纯化后,通过MBP pull-down试验检测二者的结合作用。结果表达的融合蛋白His-hNUDC和pMAL-MPL-EC表达量分别约占菌体总蛋白的25%和30%,蛋白回收率分别可达90%和80%,纯化后的蛋白纯度分别在95%和90%以上,且均具有良好的反应原性。His-hNUDC蛋白可与MBP-MPL-EC蛋白共洗脱,二者存在结合作用。结论hNUDC蛋白可与MPL蛋白结合,可能为MPL的一种新配体。

血小板生成素受体在系统性红斑狼疮并发血小板减少中的研究进展

系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus, SLE）是一种免疫介导的弥漫性结缔组织病，常累及血液系统，其中血小板减少较为常见。

血小板生成素受体激动剂治疗免疫性血小板减少症的新药研发进展

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)是一种免疫介导的血小板过度破坏或生成不足导致的常见出血性疾病,以血小板减少和出血为主要症状。临床上包括以糖皮质激素、免疫抑制剂的药物治疗及脾脏切除术的外科手术治疗,从而减少血小板的破坏。随着对疾病机制的深入了解,针对巨核细胞增殖分化以增加血小板生成的一类药物血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonists,TPORAs,TRAs)成为ITP治疗的新途径。本文对TRAs类药物治疗ITP的新药研发现状进行综述。

血小板生成素受体激动剂治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的研究进展

特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一组免疫介导的血小板过度破坏所致的出血性疾病,以广泛皮肤黏膜及内脏出血、血小板减少、骨髓巨核细胞发育成熟障碍和血小板生存时间缩短等为特征。目前脾切除仍是二线治疗的首选,但难治性ITP的治疗目前仍十分棘手,近年来,针对巨核细胞分化成熟障碍而采用促血小板生成剂和血小板生成受体激动剂等逐渐应用于治疗难治性ITP。本文综述血小板生成素受体激动剂治疗难治性ITP的研究进展。

血小板生成素受体激动剂avatrombopag的药理作用及临床评价

avatrombopag是第2代口服生物可利用小分子血小板生成素受体激动剂,可以模拟血小板生成素的作用,增加血小板的产生。2018年5月FDA批准avatrombopag上市,用于成人慢性肝病患者血小板减少症的治疗。临床试验表明其具有良好的安全性和有效性,主要不良反应有发热、腹痛、恶心、头痛、疲倦和手足水肿等。本文对其药理作用、药动学、临床研究及不良反应等做一综述。