转化生长因子-β1基因多态性联合血小板衍生生长因子-BB和C反应蛋白对急性冠脉综合征患者PCI术后支架内再狭窄的预测价值

目的探讨转化生长因子(TGF)-β1基因多态性联合血清血小板衍生生长因子(PDGF)-BB和C反应蛋白(CRP)水平对急性冠脉综合征(ACS)患者经皮冠状动脉介入(PCI)术后冠状动脉支架内再狭窄(ISR)的预测价值。方法选取264例行PCI治疗的ACS患者作为研究对象,并根据随访期间是否发生ISR将其分为ISR组和非ISR组。采用单因素分析和二元logistic回归分析对影响ACS患者PCI术后发生ISR的因素进行分析,构建ACS患者PCI术后发生ISR的预测模型。采用受试者操作特征(ROC)曲线分析各因素的预测效能。结果264例患者中,70例随访期间内发生ISR(ISR组),194例未发生ISR(非ISR组),发生率为26.5%。ISR组TGF-β1基因509C>T(rs1800469)位点为CC型患者的比例高于非ISR组(54.3%比30.4%,P<0.05)。ISR组患者血清PDGF-BB、CRP水平均高于非ISR组(均P<0.05)。二元logistic回归分析结果提示,TGF-β1基因509C>T(rs1800469)位点为CC型、血清PDGF-BB和CRP水平升高均是ACS患者PCI术后发生ISR的独立危险因素(均P<0.05)。ROC曲线分析提示,TGF-β1基因509C>T(rs1800469)位点基因型、血清PDGF-BB水平、血清CRP水平预测ACS患者PCI术后发生ISR的曲线下面积(AUC)分别为0.866、0.786和0.861,而三者联合的AUC为0.970(均P<0.05),最终预测模型为P=1/[1+e^((-17.015+0.160*PDGF-BB+1.139*CRP+2.517*TGF-β1))]。结论TGF-β1基因多态性和血清PDGF-BB、CRP水平与ACS患者PCI术后ISR的发生密切相关,上述三个指标联合有助于预测PCI术后ISR的发生情况。

血小板衍生生长因子-BB、转化生长因子-β_1联合应用对大鼠正畸牙牙周膜中整合素β_3表达的影响

目的观察大鼠正畸牙局部联合应用血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)和转化生长因子-β1(TGF-β1)后正畸牙牙周膜中整合素β3表达的变化。方法按随机数字表法,将32只大鼠随机均分为4组。建立大鼠上颌第一磨牙近中移动正畸模型,隔日于施力磨牙颊侧牙龈黏膜下分别注射1%PBS、10 ng PDGF-BB、5 ng TGF-β1、10 ng PDGF-BB和5 ng TGF-β1叠加剂量,注射体积均为0.1 mL。加力10 d后处死动物,取左上颌第一磨牙及其牙周组织,用免疫组织化学方法检测牙周组织中整合素β3的表达,进行阳性表达区域平均光密度值测量,对测量结果行方差分析,服从正态分布,再行组间t检验统计学分析。结果各实验组压力侧牙周膜细胞中整合素β3的表达强度均高于对照组(P<0.01),其中PDGF-BB+TGF-β1组与TGF-β1组或PDGF-BB组比较差异均有统计学意义(P<0.01)。实验组张力侧牙周膜细胞中整合素β3的表达强度均高于对照组(P<0.05),其中PDGF-BB+TGF-β1组整合素β3表达强度较强,与TGF-β1或PDGF-BB组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论局部联合应用外源性PDGF-BB和TGF-β1对大鼠正畸牙牙周组织中整合素β3的上调作用较单独运用PDGF-BB或TGF-β1组强,二者联合应用有协同效应,共同促进了正畸牙周组织改建。

血小板衍生生长因子-BB与胰岛素样生长因子-Ⅰ联合应用对大鼠正畸牙牙周膜细胞整合素β_3表达的影响

目的观察血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)与胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)联合应用对大鼠正畸牙压力侧牙周膜细胞(PDLCs)中整合素β3蛋白表达的影响。方法建立SD大鼠正畸牙移动模型,隔日于正畸牙颊侧牙龈黏膜下单独或联合注射10 ng PDGF-BB及200 ng IGF-Ⅰ,加力10 d后处死大鼠,取材用免疫组织化学方法检测正畸牙压力侧牙周膜细胞中整合素β3的表达。结果 PDGF-BB、IGF-Ⅰ单独或联合应用均能增强压力侧牙周膜细胞中整合素β3表达(P<0.01);与PDGF-BB、IGF-Ⅰ单独应用比较,IGF-Ⅰ加PDGF-BB组牙周膜细胞中整合素β3表达明显增强(P<0.05和P<0.01)。结论外源性PDGF-BB和IGF-Ⅰ在大鼠正畸牙的局部注射能上调压力侧牙周膜细胞中整合素β3表达,二者联合应用具有协同效应。

血小板衍生生长因子-BB和转化生长因子-β对人牙周膜细胞增殖的影响

目的探讨血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)和转化生长因子-β(TGF-β)对人牙周膜(PDL)细胞增殖的影响。方法体外培养人PDL细胞,与不同浓度的PDGF-BB、TGF-β或PDGF-BB+TGF-β作用,用噻唑盐(MTT)法观察PDL细胞增殖的情况。结果PDGF-BB和TGF-β均明显促进PDL细胞增殖,在1～50ng/ml和5d范围内,呈浓度-时间依赖关系,PDGF-BB最佳效应时间为3d,最佳效应浓度为10ng/ml,其增殖比对照组增加了256.1%(P<0.001),TGF-β最佳效应时间为4d,最佳效应浓度为5ng/ml,比对照组增加了187.7%(P<0.01),在时间上TGF-β的促增殖作用晚于PDGF-BB。PDGF-BB与TGF-β联合应用时,二者有协同作用,可非常显著地促进PDL细胞增殖,其最大效应作用发生在用药后3d,此时与对照组相比增加了326.9%(P<0.001)。结论PDGF-BB、TGF-β可促进人PDL细胞的增殖,二者联合应用有协同效应。

清肺口服液对3I、7b型腺病毒感染人胚肺成纤维细胞转化生长因子-β1和血小板衍生生长因子-BB蛋白表达的影响

目的探讨清肺口服液含药血清对腺病毒3Ⅰ、7b感染的人胚肺成纤维细胞之转化生长因子β1(TGFβ1)、血小板衍生生长因子BB(PDGFBB)蛋白表达的影响。方法细胞分为正常细胞组、病毒对照组、空白血清组、利巴韦林组和含药血清组,除正常细胞组外,其余4组均以3Ⅰ、7b型腺病毒分别攻击之,并分别加入相应药物至各组细胞中;采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测各组细胞上清液中TGFβ1、PDGFBB的含量。结果病毒对照组较正常细胞组细胞中TGFβ1、PDGFBB含量均明显增多(P<0.01),含药血清组比病毒对照组的细胞TGFβ1、PDGFBB含量显著降低(P<0.01)。结论(1)腺病毒感染可使人胚肺成纤维细胞TGFβ1、PDGFBB蛋白表达增高;(2)清肺口服液可降低TGFβ1、PDGFBB细胞因子的蛋白表达,这可能是其抗病毒作用的机制之一。

血小板衍生生长因子-BB在增生肥厚黄韧带中的表达及意义

目的探讨血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)在增生肥厚黄韧带退变过程中的表达和作用。方法增生肥厚退变黄韧带标本来自11例退变性腰椎管狭窄症患者(LSS),平均年龄57.8岁。10例腰椎间盘突出症患者(LDH)的黄韧带标本设为正常对照组,平均年龄53.5岁。术前采用MRI的T1轴位加权像,经关节突平面精确测量两组黄韧带厚度;免疫组织化学染色法观察PDGF-β和PDGF-BB在黄韧带组织中的定位表达;实时定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测两组黄韧带中PDGF-BB mRNA的表达;免疫印迹法检(Western Blot)测两组黄韧带中PDGF-BB的蛋白表达。结果退变增生肥厚的黄韧带厚度(5.30±1.12)mm明显厚于对照组(2.80±1.53)mm(P<0.001)。两组患者年龄无显著性差异(P>0.05)。PDGF-β和PDGF-BB主要在增生肥厚黄韧带内呈阳性表达。退变增生肥厚黄韧带的PDGF-BB mRNA表达显著高于对照组(P=0.013)。退变增生肥厚黄韧带的PDGF-BB蛋白表达显著高于对照组(P=0.023)。结论 PDGF-BB在增生肥厚黄韧带内的过度表达,表明它在腰椎黄韧带增生退变导致纤维化的过程中起重要作用。

血小板衍生生长因子-BB对血管内皮细胞、平滑肌细胞及成纤维细胞胶原蛋白合成的影响

目的:观察血小板衍生生长因子BB对培养的人血管内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞胶原蛋白合成的影响。方法:采用培养的人血管内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞,应用3H 脯氨酸掺入方法,观察血小板衍生生长因子BB对3 种细胞胶原蛋白合成的影响。结果:血小板衍生生长因子BB可促进处于静止状态的成纤维细胞和平滑肌细胞胶原蛋白合成,并呈现出明显的浓度依赖关系,成纤维细胞和平滑肌细胞胶原蛋白合成分别在30 ng/ml和40 ng/ml时达到高峰,血小板衍生生长因子BB对血管内皮细胞胶原蛋白合成总量无明显促进作用。在30 ng/ml的血小板衍生生长因子BB作用下,成纤维细胞和平滑肌细胞分别在36 h和48 h时胶原蛋白合成达到高峰。结论:血小板衍生生长因子BB可明显促进培养的人血管平滑肌细胞和成纤维细胞的胶原蛋白的合成,对血管内皮细胞胶原蛋白合成总量无明显促进作用。

Notch信号通路在血小板衍生生长因子-BB诱导人胰腺癌细胞增殖过程中的作用

目的探讨Notch信号通路在血小板衍生生长因子(PDGF)-BB诱导人胰腺癌细胞(HPAC)增殖过程中的作用。方法 MTT法检测PDGF-BB及γ-secretase抑制剂4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPT)对HPAC增殖活力的影响;Western blotting检测细胞Notch蛋白表达水平的变化;染色质免疫共沉淀(CHIP)检测Notch下游靶基因转录水平的变化。结果 PDGF-BB显著促进HPAC增殖,提高细胞Notch表达水平,增强Notch靶基因的转录;不同剂量的DAPT及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂处理细胞,显著反转了PDGF-BB的作用。结论 Notch信号通路在PDGF-BB诱导胰腺癌细胞增殖中起到重要作用。

血小板衍生生长因子-BB对骨髓间充质干细胞多向分化及自噬相关蛋白表达的影响

目的观察血小板衍生生长因子-BB(platelet derived growth factor-BB,PDGF-BB)对骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells,BMSCs)多向诱导分化以及自噬相关蛋白表达的影响;建立异位牙髓再生模型,探讨PDGF-BB对再生牙髓样组织中自噬相关蛋白表达的影响。方法体外分离鉴定大鼠BMSCs,随机分为4组,每组培养基中分别加入0、10、50、100 ng/mL PDGF-BB,通过CCK-8、Transwell、qRT-PCR及细胞免疫荧光染色技术,检测不同浓度PDGF-BB对BMSCs增殖、迁移、多向诱导分化及自噬相关蛋白表达的影响,确定PDGF-BB趋化BMSCs细胞归巢的最佳工作浓度范围。依据是否放入PDGF-BB,将试验大鼠随机分为两组:对照组(Collagen TypeⅠ),PDGF-BB诱导组(50 ng/mL PDGF-BB+Collagen TypeⅠ),将PDGF-BB联合Collagen TypeⅠ支架移植入经过根管预备后的离体牙根管内,并移植于大鼠腹部皮下。分别于术后2、4个月,采用免疫组化染色技术观察异位再生牙髓样组织的再生效果及其自噬相关蛋白ATG5和LC3的表达。结果CCK-8结果显示,BMSCs增殖活性随PDGF-BB浓度升高递增(P<0.05);Transwell结果显示,细胞迁移数随PDGF-BB浓度升高递增(P<0.05);qRT-PCR结果显示,OPN、Runx2、MAP2、β-Ⅲ-tubulin mRNA表达量随PDGF-BB浓度升高递增(P<0.05),当PDGF-BB浓度达到100 ng/mL时,mRNA表达量达到最大值;细胞免疫荧光染色结果显示,ATG5和LC3阳性细胞数量随PDGF-BB浓度升高递增,50 ng/mL PDGF-BB诱导后,ATG5和LC3阳性细胞数最大;术后4个月PDGF-BB诱导组得到的再生牙髓样组织形态与天然人牙髓组织相近,其ATG5、LC3蛋白表达高于对照组(P<0.05)。结论PDGF-BB能够促进大鼠BMSCs增殖,对BMSCs具有显著趋化作用。PDGF-BB能够促进大鼠BMSCs向成骨细胞及神经细胞分化,并促进自噬相关蛋白的表达。联合使用PDGF-BB可以有效获得内源性BMSCs迁移,促进大鼠体内牙髓样组织异位再生,及自噬相关蛋白表达。

白介素-10与血小板衍生生长因子-BB对肝星状细胞表达细胞间黏附分子-1mRNA的影响

目的 :探讨白介素 10 (IL 10 )、血小板衍生生长因子 BB (PDGF BB)对体外活化的培养大鼠肝星状细胞(HSC)表达细胞间黏附分子 1(ICAM 1)mRNA的影响。方法 :体外培养激活的HSC (细胞系rHSC 99)随机分为 4组 :对照组 (A组 )、IL 10 2 0ng/ml干预组 (B组 )、PDGF BB 2 0ng/ml干预组 (C组 )及IL 10 2 0ng/ml +PDGF BB2 0ng/ml共干预组 (D组 )。加药后 2 4小时 ,采用半定量逆转录聚合酶链反应 (RT PCR )方法 ,检测各组ICAM 1mRNA表达情况。结果 :B组ICAM 1mRNA的表达较A组明显降低 (P <0 0 1) ;C组ICAM 1mRNA的表达较A组明显增强 (P <0 0 1) ;D组ICAM 1mRNA的表达较A组与C组均降低 (P <0 0 5 ,P <0 0 1) ,但与B组相比较其ICAM 1mRNA的表达则增强 (P <0 0 1)。结论 :PDGF BB促进肝纤维化与其引起HSC表达ICAM 1增强有关 ,IL 10通过下调HSCICAM 1表达 ,可在抑制肝纤维化中发挥作用。

重组人血小板衍生生长因子-BB对大鼠正畸牙移动过程中破骨细胞内黏着斑激酶表达的影响

目的观察血小板衍生生长因子-BB(platelet derived growth factor-BB,PDGF-BB)对大鼠正畸牙移动过程中破骨细胞内黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)表达的影响,探讨PDGF-BB对正畸牙移动骨改建中破骨细胞的作用及其下游信号通路。方法 80只SD雄性大鼠上颌安装施加50 g力的正畸装置,牵引上颌第一磨牙近中移动,隔日于正畸牙局部黏膜注射10 ng的重组人血小板衍生生长因子-BB(recombinant human platelet derived growth factor-BB,rhPDGF-BB),对照组注射磷酸盐缓冲液,在加力后l、4、7、10、14 d处死动物,制备标本并测量牙齿移动距离,抗酒石酸酸性磷酸酶计数压力侧破骨细胞数量,免疫组织化学方法观察破骨细胞内FAK表达变化。结果 PDGF-BB明显促进压力侧破骨细胞增殖,加速正畸牙移动,除第1天实验组与对照组牙移动距离差异无统计学意义以外,其余均有统计学意义(P<0.05);各观察点实验组破骨细胞FAK表达均高于对照组,灰度值比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论外源性的PDGF-BB影响正畸牙移动骨改建过程。在大鼠正畸牙压力侧牙槽骨改建的过程中,FAK参与了破骨细胞信号转导的下游通路,其表达能被外源性的rhPDGFBB所调节。

血小板衍生生长因子-BB体外促进破骨细胞样细胞形成

目的 获得大量和高纯度破骨细胞样细胞。方法 从急性单核细胞性白血病 (M5a亚型 )患者骨髓中分离前体单核细胞 ,与血小板衍生生长因子 (PDGF) -BB共同培养 ,获得多核细胞 ;利用免疫电镜、免疫荧光、扫描电镜等技术鉴定多核细胞的生物学特性。结果 多核细胞表达抗酒石酸酸性磷酸酶 (TRAP) ,细胞膜具有Vitronectin受体 ,能够形成骨吸收陷窝。结论 所获得的多核细胞是破骨细胞样细胞 ,PDGF -BB能够促进前体破骨细胞向破骨细胞转化。

肝病患者外周血血小板衍生生长因子-BB及其mRNA的表达

目的探讨肝病患者血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)的表达水平及其意义。方法用ELISA检测30例慢性肝炎患者(26例乙型肝炎,4例丙型肝炎),24例肝炎后肝硬化患者、30例原发性肝癌患者和20名健康对照者血清PDGF-BB水平,用半定量RT-PCR技术检测外周血单个核细胞(PBMC)PDGF-B mRNA水平。结果各组肝病患者血清PDGF-BB及PBMC的PDGF-B mRNA水平与对照组比较差异有统计学意义(F=1774.40、1037.42,P<0.01),且与肝功能指标密切相关。结论PDGF-BB可能促进肝脏的炎性损害,导致严重的肝细胞损伤,检测血清PDGF-BB及PBMC中PDGF-B mRNA水平可能有助于了解肝病患者的肝损害程度。

血小板衍生生长因子-BB在口腔种植中的应用研究进展

血小板衍生生长因子-BB(Platelet-derived growth factor,PDGF-BB)是PDGF的一个亚型,是广泛存在于多种组织的多肽生长因子,可以通过促进成骨细胞的增殖和分化及抑制破骨细胞增殖和分化的双重作用,促进口腔种植过程中骨组织的再生,同时还能促进软组织的再生。本文就血小板衍生生长因子-BB修复组织缺损的作用作一综述。

急性冠脉综合征患者血浆和肽素、正五聚蛋白3、血小板衍生生长因子-BB与冠状动脉狭窄程度的相关性

目的:探讨急性冠脉综合征(ACS)患者血浆和肽素(copeptin)、正五聚蛋白3 (PTX3)、血小板衍生生长因子-BB (PDGF-BB)与冠状动脉狭窄程度的关系。方法:选取揭阳市中医院ACS患者126例,根据冠状动脉狭窄程度分Ⅲ级组、Ⅳ级组。对比两组血浆copeptin、PTX3、PDGF-BB水平,分析上述生化指标与冠状动脉狭窄程度间关系。结果:两组患者心功能、LDL-C、UA、CK、CKMB对比,差异有统计学意义(t=2.118、2.492、4.150、5.103,P<0.05);Ⅳ级组血浆copeptin、PTX3、PDGF-BB水平高于Ⅲ级组,差异有统计学意义(t=3.414、4.629、6.791,P<0.05)。多因素logistic回归方程校正心功能分级、CK、CKMB后,copeptin、PTX3、PDGF-BB仍与冠状动脉狭窄程度相关。结论:ACS患者血浆copeptin、PTX3、PDGF-BB水平随冠状动脉狭窄程度加重而升高,其水平变化与冠状动脉狭窄程度呈独立显著相关。

酸枣仁皂苷B通过调节自噬抑制血小板衍生生长因子-BB诱导的血管平滑肌细胞增殖和迁移

目的探讨酸枣仁皂苷B(JuB)对血管介入术后血小板衍生生长因子(PDGF)-BB诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和迁移的潜在影响及其可能机制。方法 25 ng/mL PDGF-BB刺激大鼠胸大动脉平滑肌细胞A7r5建立损伤模型。不同剂量JuB预处理后,用细胞计数试剂盒(CCK)-8检测A7r5活性,选出合适的用药浓度。实验分组为正常对照(NC)组、PDGF-BB组、JuB(10、25、50μmol/L)+PDGF-BB组。免疫印迹法检测增殖细胞核抗原(PCNA)蛋白表达,划痕愈伤实验检测各组A7r5细胞迁移能力,免疫印迹法检测A7r5细胞自噬标记物微管相关蛋白1轻链3(MAP1LC3,LC3)B蛋白表达。结果 PDGF-BB处理后,A7r5细胞增殖和迁移能力显著上调(P<0.001),JuB呈浓度依赖性显著抑制PDGF-BB诱导的A7r5细胞增殖和迁移(P<0.001),JuB显著逆转PDGF-BB诱导的LC3B-Ⅱ蛋白表达水平(P<0.001)。结论 JuB可抑制VSMC异常增殖和迁移,机制上可能与其抑制PDGF-BB诱导的VSMC自噬有关,提示对血管介入术后新内膜增生引起的再狭窄具有治疗作用。

血小板衍生生长因子-BB对平滑肌细胞和成纤维细胞的作用及机制研究进展

血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)具有促有丝分裂、分化、趋化和参与血管生成的特性,是多种不同细胞类型重要的有丝分裂原,包括成纤维细胞和平滑肌细胞(SMCs),可调控细胞增殖、迁移能力以及细胞外基质(ECM)的合成,参与多种疾病发生、发展,如动脉粥样硬化(AS)、肺部相关疾病、肝纤维化等。近年来许多研究揭示了PDGF-BB对SMCs和成纤维细胞状态及功能的影响。本文就PDGF-BB在多种疾病中对SMCs和成纤维细胞的作用及机制研究进展作一综述。

血小板衍生生长因子BB及其受体在口腔粘膜下纤维化的超微结构定位

目的 :探讨血小板衍生生长因子BB(PDGF_BB)及其受体PDGF_Rββ于口腔粘膜下纤维化 (OSF)的关系。 方法 :将 6例OSF组织一分为二 ,一部分作HE染色 ,作病理分期 ;另一部分采用包埋前染色方法 ,进行透射电镜观察PDGF_BB及其受体在OSF组织中的超微结构定位。结果 :OSF中PDGF_BB及其受体PDGF_Rββ阳性物质主要存在于上皮细胞的线粒体、细胞膜上以及成纤维细胞、血管内皮细胞粗面内质网线粒体和细胞膜上。结论

阿维A对银屑病患者血清血小板衍生生长因子-BB和干扰素诱导蛋白-10的影响

目的:了解阿维A对银屑病患者血清中某些细胞因子水平的影响。方法:采用酶联免疫分析法检测血清血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)和干扰素诱导蛋白-10(IP-10)水平。结果:银屑病患者在治疗前血清PDGF-BB和IP-10水平均比对照组高(P<0.01)。阿维A治疗后血清PDGF-BB和IP-10水平均显著下降(P<0.01)。结论:阿维A对银屑病患者血清中PDGF-BB和IP-10的产生有显著抑制作用,为其治疗银屑病提供理论基础。

原发性肝细胞癌患者TACE治疗前后血清血小板源性生长因子-BB水平变化及其临床意义

目的探讨原发性肝细胞癌(HCC)患者经皮肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗前后血清血小板源性生长因子(PDGF)-BB的变化情况及其与近期疗效的关系。方法选取2016年1月~2018年10月采用TACE治疗的172例HCC患者为观察组,另选取同期80例健康体检者作为对照组,采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测血清中PDGFBB水平。结果观察组患者术前、术后1天、1周和1月的血清PDGF-BB水平均显著高于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.01)。TACE术前观察组患者的血清PDGF-BB水平与肿瘤数目、肿瘤大小和有无癌栓相关(P<0.05)。TACE术后观察组患者的疗效与肿瘤数目、肿瘤大小、有无癌栓、术前血清AFP水平和术后1周血清PDGF-BB水平显著相关(均P<0.05)。Logistic多因素分析结果显示术后1周血清PDGF-BB(OR=2.665, 95%CI:1.231~5.769, P=0.000)和肿瘤数目(OR=1.904, 95%CI:1.023~3.544, P=0.005)均是影响TACE术后疗效的因素。结论血清中PDGF-BB水平与TACE术后HCC患者的短期疗效密切相关。