乙酰丹酚酸 A──一种新型血栓素合成酶抑制剂

乙酰丹酚酸Ａ一种新型血栓素合成酶抑制剂吁文贵徐理纳（中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所，北京１０００５０）乙酰丹酚酸Ａ（ａｃｅｔｙｌｓａｌｖｉａｎｏｌｉｃａｃｉｄＡ，ＡＳＡＡ）有抗血小板功能作用［１］，且能明显抑制花生四烯酸（ＡＡ）代谢产物血...

TXA_2合成酶抑制剂和TXA_2受体拮抗剂的研究进展

血栓素花生四烯酸 (TXA2 )是花生四烯酸代谢过程中的一个重要产物。现已发现 ,某些心血管疾病与TXA2 的过量产生有关。因此对 TXA2 合成酶抑制剂和 TXA2 受体拮抗剂的研究成为近年来的热点之一。

血栓素合成酶抑制剂的研究进展

血栓素合成酶抑制剂是近代发展起来的治疗心血管系统疾病的新药,尤其对治疗缺血性心脏病、脑血栓等疾病的研究开辟了一个新领域,本文简要综述了血栓素合成酶抑制剂的研究进展。

TXA_2受体拮抗剂及其合成酶受体双重拮抗剂

ＴＸＡ２受体拮抗剂和兼有ＴＸＡ２合成酶抑制／ＴＸＡ２受体拮抗作用的药物，是目前抗血小板药物研究的主要方向，能阻断ＴＸＡ２合成和拮抗ＴＸＡ２作用，体内作用强于ＴＸＡ２合成酶抑制剂，对血栓栓塞性疾病有效。本文综述了近几年国外对这两类药的研究进展、主要化学结构类型、构效关系及可能的作用方式。

血栓素合成酶抑制剂抢救治疗大面积脑梗塞的疗效观察

目前大面积脑梗塞死亡率几乎与大面积脑出血相近，而目前基层医院（县级医院）由于检验设备不齐全，不能做凝血酶原时间的测定，而仅能查出血、凝血时间及血小板计数，故尿激酶的应用受到限制。本文对本院收治的9例大面积脑梗塞患者用血栓素合成酶抑制剂抢救治疗，取得了令人满意的效果，无一例发生梗塞后出血，值得基层医院在抢救大面积脑梗塞时应用，并进一步总结经验。

血栓烷合成酶抑制剂钠盐钠盐的稳定性

［ 目的］ 观察不同光照、温度条件对血栓烷合成酶抑制剂钠盐稳定性的影响．［ 方法］ 观察血栓烷合成酶抑制剂钠盐对光、湿度及温度的稳定性．［ 结果］ 该药物粉末在２０００ｌｘ 下照射１０ｄ 后，含量无显著性差异；在４０ ℃，６０ ℃，８０ ℃放置１０ｄ 后，同样无显著变化；在室温相对湿度为７５ ％ 和９２ ％ 放置１０ｄ ，后者吸湿液化，前者无论外观及含量均无变化．［ 结论］ 湿度、光线对血栓烷合成酶抑制剂钠盐粉末稳定性无影响，临界相对湿度较高，相对湿度低于７５ ％

奥利司他联合EZH2抑制剂GSK126对胰腺癌细胞脂质代谢重编程的影响

目的:阐明果蝇zeste基因增强子的人类同源物2(EZH2)抑制剂抗胰腺癌疗效不理想的可能机制,为探索新的胰腺癌治疗方案提供依据。方法:采用不同浓度(0~50μmol·L-1)EZH2抑制剂GSK126分别处理胰腺癌PANC-1细胞、CFPAC-1细胞和胰腺转移癌SW1990细胞,CCK-8法检测各组细胞存活率。将3种细胞各分为对照组和GSK126组,GSK126孵育48 h后采用流式细胞术检测各组细胞凋亡率,油红O染色观察各组细胞中脂滴形成情况,检测各组细胞中甘油三酯(TG)水平,实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测各组细胞中凋亡基因含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1、3、7、9(Caspase-1、Caspase-3、Caspase-7、Caspase-9)和血管内皮生长因子A(VEGFA)、E-钙黏蛋白(E-cadherin)及干性标志基因CD133、CD24和CD44 mRNA表达水平,以及脂代谢相关基因脂肪酸合成酶(FASN)、乙酰辅酶A羧化酶a(ACACA)、柠檬酸合成酶(CS)、ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)、硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)和酰基辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)mRNA表达水平。将3种细胞各分为对照组、GSK126组、FASN抑制剂奥利司他(Orlistat)组和GSK126+Orlistat组,细胞孵育48 h后,CCK-8法检测各组细胞存活率,计算两药联合指数(CI),油红O染色观察各组细胞中脂滴形成情况,检测各组细胞中TG水平,流式细胞术检测各组细胞凋亡率,RT-qPCR法检测各组细胞中凋亡基因Caspase-1、Caspase-3、Caspase-7和Caspase-9及干性基因CD133、CD24和CD44 mRNA表达水平。结果:GSK126呈浓度依赖性抑制胰腺癌细胞增殖。与对照组比较,GSK126组3种细胞凋亡率和凋亡基因mRNA表达水平差异无统计学意义(P>0.05),GSK126组SW1990细胞中VEGFA和PANC-1细胞中E-cadherin mRNA表达水平明显降低(P<0.05),3种细胞中CD133及CFPAC-1和SW1990细胞中CD24 mRNA表达水平均明显升高(P<0.01)。与对照组比较,GSK126组3种细胞中脂滴数量明显增加,TG水平和FASN mRNA表达水平均明显升高(P<0.05或P<0.01),其他脂代谢相关基因也有不同程度升高。与对照组、GSK126组和Orlistat组比较,GSK126+Orlistat组细胞存活率明显降低(P<0.05或P<0.01),经计算两药CI均<1,具有协同作用。与对照组、GSK126组和Orlistat组比较,GSK126+Orlistat组细胞中脂滴数量明显减少;与对照组和GSK126组比较,GSK126+Orlistat组细胞中TG水平明显降低(P<0.01),凋亡基因和干性基因mRNA表达水平明显升高(P<0.05或P<0.01);与对照组、GSK126组和Orlistat组比较,GSK126+Orlistat组细胞凋亡率明显升高(P<0.01)。结论:GSK126在抑制胰腺癌细胞增殖的同时可诱发细胞内脂代谢重编程,削弱了其抗癌效果,联合使用FASN抑制剂Orlistat可部分逆转该效应,协同抑制细胞增殖,明显增强细胞凋亡并降低干性基因表达。

鞘磷脂酶A2及鞘磷脂合成酶双功能抑制剂研究

本文针对潜在抗动脉粥样硬化靶标-磷脂酶A2及鞘磷脂合成酶,设计系列小分子双功能抑制剂,最终经合成得到3个目标化合物,本文旨在共同借鉴学习,希望能对各位同行有所帮助。

缺血心肌中环氧化酶-2的表达及其抑制剂的作用

目的 :观察缺血心肌中环氧化酶 2 (COX 2 )的表达及其抑制剂对前列腺素族代谢产物的影响 ,以了解 COX 2在缺血性心脏病中的作用。方法 :新西兰兔 2 1只 ,随机分为 3组 :正常对照组 (A组 ,n=7) ,心肌缺血组 (B组 ,n=7) ,心肌缺血加罗非昔布组 (C组 ,n=7)。给药 7日后 ,结扎冠状动脉左前降支制作心肌缺血模型。留取血液标本测定血栓素 B2 (TXB2 )和 6酮前列腺素 F1α(6 keto PGF1α) ;取缺血区和右心室非缺血区心肌组织测定 TXB2 和 6 keto PGF1α。对心肌组织行 HE及 COX 2单克隆抗体免疫组织化学染色进行病理观察。结果 :缺血心肌中 COX 2呈高度表达 ;心肌和血清内 TXB2 、6 keto PGF1α水平均较对照组增高 ,而应用罗非昔布干预后 ,则可降低其升高水平。结论 :缺血心肌细胞内 COX 2被诱导表达 ,引起心肌组织中TXB2 和 6 keto PGF1α浓度明显升高 ,COX 2抑制剂可抑制其升高程度。

乌斯他丁对老年髋关节置换术后血栓素B_2水平和深静脉血栓形成的影响

目的:探讨不同剂量乌司他丁(Uti)对老年髋关节置换患者术后血栓素B2(TXB2)水平及深静脉血栓形成的影响。方法:选择ASAⅠ～Ⅱ级择期行髋关节置换术患者80例,年龄65～85岁,随机分为4组(n=20)。U1组:Uti5000U/kg;U2组:Uti1万U/kg;U3组:Uti2万U/kg;C组:同体积0.9%NaCl溶液对照。分别于术前(T1)、术毕(T2)、术后1d(T3)、2d(T4)、3d(T5)5个时间点抽血检测TXB2水平,并于术后3天应用彩色多普勒超声检查下肢血栓形成情况。结果:与T1比较,C组T2-5时,U1组T2-4时,U2,U3组T2时TXB2水平均升高(P<0.01);与C组相比,U1组T2-3时、U2,U3组T2-4时TXB2水平降低(P<0.01);与U1组比较,U2,U3组T2-4时点TXB2水平降低(P<0.01)。C组术后3天有8例发生深静脉血栓(40%),U1组有2例(10%),U2,U3组未发生。结论:Uti具有剂量依赖性抑制TXB2释放的作用,能在一定程度上预防髋关节置换术后深静脉血栓形成。

（E）－1－取代芳基－2－（1H－苯并咪唑－1－基）乙酮取代苯腙类化合物的合成及其抑制血小板聚集作用

对３２个（Ｅ）－１－取代芳基－２－（１Ｈ－苯并咪唑－１－基）乙酮取代苯腙类化合物初步体外药理测试结果表明，均有不同程度抑制ＴＸＡ２合成酶从而抑制花生四烯酸（ＡＡ）诱导的血小板聚集作用。化合物（２）活性最强，其活性以ＩＣ５０值相比，强于Ｄａｚｏｘｉｂｅｎ，化合物（３），（９），（１５），（２５）也有较强的抑酶活性。初步探讨了该类化合物构效关系。

抗血小板聚集剂4－［2＇－羟基－3＇－（1H－咪唑基－1）丙氧基］苯甲酸及其酯的合成

抗血小板聚集剂４－［２＇－羟基－３＇－（１Ｈ－咪唑基－１）丙氧基］苯甲酸及其酯的合成周有骏，周廷森，李凤前４－［３＇－（１Ｈ－咪唑基－１）丙氧基］苯甲酸（Ⅰ）为一选择性血栓素合成酶抑制剂（ＴＸＳＩ）［１］。由于其酶抑制作用弱故无应用价值，为了寻找更为...

乌司他丁对髋关节置换术患者围术期D-二聚体＼血栓素B2水平的影响

目的观察不同剂量乌司他丁对髋关节置换术患者围术期D-二聚体（DD）、血栓素B2（TXB2）水平的影响。方法选择80例无血液系统疾病（包括凝血功能障碍）的ASAI～Ⅱ级择期髋关节置换术患者，随机分为对照组（I组）、乌司他丁30万U组（Ⅱ组）、乌司他丁60万U组Ⅱ组）、乌司他丁1D0万U组（IV组），每组20例；分别于术前（T1）、术毕（T2）、术后3h（T3）、术后12h（T2）和术后24h（T5）采血测定DD、TXB2水平并进行比较分析。结果与术前比较，4组患者T2～115时DD水平升高（P〈0．05）。I、Ⅱ组T2～T5时TXB2水平升高（P〈0．01）．Ⅲ和IV组T2～T3时的变化无统计学意义（P〉0．05），T4～T5时逐渐升高（P〈0．01）；与I组比较，Ⅱ、Ⅲ、IV组T2～T2时DD水平降低（P〈0．01），Ⅱ组T：～T3、Ⅲ组和IV组T2～T2时血浆TXB2水平降低（P〈0．01）；与Ⅱ组比较。Ⅲ、IV组T2～L时DD、TXB2水平降低（P〈0．01）。结论术中静脉滴注60～100万U乌司他丁，可在一定时间内降低患者血浆DD、TXB2水平，改善其围术期的高凝状态。

氟比洛芬酯对大鼠脊髓损伤后血栓素B_2水平的影响

氟比洛芬（flurbiprofen，FPA）是一种非选择性环氧化酶抑制剂，具有抗炎、镇痛等作用，其酯化物氟比洛芬酯在临床上被广泛应用于炎症、各种疼痛的治疗。

血栓烷A_2——新型抗缺血性脑卒中药物治疗靶点

血栓烷A2(TXA2)是血小板聚集和释放的强诱导剂,促进血栓形成;TXA2也可以引起动脉血管收缩,调节血管张力。近年来,越来越多的研究证实了TXA2诱导缺血性脑卒中发生和促进其进展的作用。这提示,TXA2可成为新型抗缺血性脑卒中药物治疗靶点。本文主要探讨了TXA2参与缺血性脑卒中发生与发展的机制,并对以TXA2为靶点防治缺血性脑卒中的药物进行综述。

选择性环氧合酶-2抑制剂与神经母细胞瘤

环氧合酶（cyclooxgenase，COX）又称前列腺素合成酶（prostaglandin synthetase），是花生四烯酸（arachidonic acid）代谢的限速酶。神经母细胞瘤（neuroblastoma,NB）是小儿时期最常见的恶性实体肿瘤之一，其恶性程度高，临床表现各异，早期诊断困难，而且较早发生多部位转移，因而病死率一直居高不下，严重威胁广大儿童的生命健康。

烯丙基-2-[3-(苄基胺基)丙氧基]-9H-咔唑及其衍生物的合成

角鲨烯合成酶抑制剂1-烯丙基-2-[3-(苄基胺基)丙氧基]-9H-咔唑不仅降低血浆胆固醇水平,还可以降低体内血浆甘油三酯水平,是治疗高血脂症、冠心病等心脏疾病的很有前途的药物,因此研究合成新型咔唑丙胺类衍生物药品意义重大。本实验以2-羟基-9H-咔唑为原料,经O-烷基化和Claisen重排、N-烷基化等反应合成1-烯丙基-2-[3-(苄基胺基)丙氧基]-9H-咔唑。

血栓素(thromboxane)合成酶抑制剂——Dazmegrel(UK38,485)对烧伤皮肤血流灌注的影响

近十年来,血栓素(thromboxane)被认为在烧伤后真皮进行性缺血过程中起重要作用,有报导前列腺素、血栓素抑制剂可改善局部血循环,从而促进深Ⅱ度烧伤刨而愈合。本实验以啄鼠深Ⅱ度烧伤模型,肌注血栓素合成酶抑制剂Dazmegrel(UK38,485或uk)3.4mg/kg/天(UK3.4mg)、10mE/kg/天(UK10mg)、或30mg/kg/天(UK30mg),使用印度墨汁灌注及UK-133(氙-133)清除试验,未发现Dazfilegrel能改善烧伤局部血流。这与有的实验结论不同,肌注Dazmegrel 3.4rag/kg/天的促进烧伤创面愈合作用,不是由于该药改善局部血流量所致。此外,Xe-133清除试验示伤后7小时深Ⅱ度烧伤皮肤血流量有一明显下降过程,伤后24小时则有一明显增加过程,如何认识及应用这一"先低后高。现象,对促进深Ⅱ度烧伤创面愈合显然是有意义的。

6-氟-2-嘧啶氧基-N-取代苯基苄胺类化合物的合成及其除草活性

从起始原料引入氟原子,分别经亚胺化、硼氢化钠还原、嘧啶氧化,及嘧啶氧化、溴化、胺化两条路线合成了28个新型的6-氟-2-嘧啶氧基-N-取代苯基苄胺类化合物;同时测试了该类化合物在温室中对稗草Echinochloa crusgalli等3种禾本科杂草和反枝苋Amaranthus retroflexus等3种阔叶杂草芽前、芽后的抑制率,结果表明,有12种目标化合物在有效剂量75g/hm2下其抑制率超过80%。