血管内皮生长因子及其受体抑制剂相关性高血压病理生理机制及临床诊疗的研究进展

肿瘤治疗相关心血管毒性(CTR-CVT)逐渐成为影响肿瘤幸存者预后的关键因素。以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点研发的VEGF及其受体抑制剂(VEGFIs)作为新型抗肿瘤药物现已广泛应用于临床,可延长肿瘤患者的生存周期,改善患者预后,但VEGFIs诱导的高血压作为其最常见的CTR-CVT,可能会限制和影响其应用并引起严重心血管疾病(CVD)。对应用VEGFIs治疗的肿瘤患者应密切监测血压,早期评估,优化管理,使患者获得最佳的抗肿瘤疗效和最低的CTRCVT风险。现就VEGFIs相关性高血压的临床表现、发病机制、诊断和治疗策略进行综述,旨在为临床医生更好地管理和应对VEGFIs相关性高血压提供参考。

自拟健脾除积方联合免疫检查点抑制剂治疗对晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及对其外周血管生长因子的影响

目的 探究自拟健脾除积方联合免疫检查点抑制剂治疗对晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及对其外周血管生长因子的影响。方法 选取2021年6月—2022年12月期间河北省沧州中西医结合医院收治的晚期非小细胞肺癌患者70例,按随机数字表法分为对照组和治疗组,每组各35例。对照组给予常规化疗方法,采用信迪利单抗联合含铂双药治疗,治疗组在对照组的基础上加用自拟健脾除积方治疗。每21 d(3周)为一个治疗周期,两组患者连续接受2个疗程的药物治疗,观察比较两组患者临床疗效、不良反应情况,治疗前后中医临床证候评分、KPS评分、血管生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。结果 治疗后治疗组总有效率88.57%(31/35)明显高于对照组65.71%(23/35),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者中医证候评分均较治疗前降低,功能状态疗效KPS评分均较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05);且治疗组中医证候评分明显低于对照组,功能状态疗效KPS评分明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后两组患者血清VEGF水平均较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05);且治疗组血清VEGF水平明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者不良反应分级比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组白细胞计数降低、恶心/呕吐发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 自拟健脾除积方联合免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺可提高临床治疗效果,改善中医证候评分,提高生活质量,降低外周血血管生长因子含量,且具有相当的安全性,值得推荐使用。

骨髓增殖性肿瘤患者血清金属蛋白酶抑制剂-1、基质金属蛋白酶-9、血管内皮生长因子与骨髓纤维化程度的相关性

目的探讨骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者血清血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)与骨髓纤维化(MF)分级的关系。方法选择90例费城染色体阴性(Ph-)MPN初诊患者为MPN组。根据世界卫生组织(WHO)2016年骨髓纤维化分级标准将MPN患者分为纤维化前期或早期组54例和明显纤维化期组36例;另选取健康志愿者50例作为对照组。采用酶联免疫吸附实验检测血清VEGF、MMP-9、TIMP-1水平并计算TIMP-1与MMP-9比值(TIMP-1/MMP-9)。采用Spearman秩相关检验分析VEGF、MMP-9、TIMP-1、TIMP-1/MMP-9与MF分级的相关性。绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析各指标单独或联合诊断MPN或区分MF分级的预测价值。结果与对照组相比,MPN组血清VEGF、MMP-9和TIMP-1均升高,差异有统计学意义(P<0,05)。VEGF、MMP-9、TIMP-1、TIMP-1/MMP-9诊断MPN的曲线下面积(AUC)分别为0.834、0.745、0.923、0.618;VEGF、MMP-9和TIMP-1联合诊断MPN的AUC为0.960;当最佳截断值为0.627时,敏感度为85.56%,特异度为92.00%。与纤维化前期或早期组相比,明显纤维化期组患者血清VEGF、TIMP-1、TIMP-1/MMP-9均升高,差异有统计学意义(P<0.05)。Spearman相关性分析结果显示,VEGF(r=0.378,P=0.001)、TIMP-1(r=0.512,P<0.001)、TIMP-1/MMP-9(r=0.353,P=0.001)与MPN患者MF分级呈正相关(P<0.05)。ROC曲线分析显示,VEGF、MMP-9、TIMP-1、TIMP-1/MMP-9区分纤维化前期或早期患者和明显纤维化期患者的AUC分别为0.723、0.523、0.802、0.708;VEGF、TIMP-1和TIMP-1/MMP-9联合区分纤维化前期或早期患者和明显纤维化期患者的AUC为0.838;当最佳截断值为0.530时,敏感度为72.22%,特异度为85.19%。结论血清VEGF、TIMP-1和TIMP-1/MMP-9均可反映MPN患者MF进展,各指标联合检测可预测MPN患者MF程度。

不同剂量抗血管内皮生长因子药物治疗ROP的研究进展

随着对血管内皮生长因子(VEGF)在早产儿视网膜病变(ROP)发病机制中作用的研究不断深入。国内外陆续开展了各种抗VEGF药物1/2成人剂量玻璃体腔注射治疗ROP试验并初步取得显著疗效。然而,进一步的研究表明抗VEGF药物可以通过玻璃体腔进入全身血液循环,暂时降低患儿的血清VEGF水平,从而给处于快速生长发育期的早产儿带来潜在的全身不良反应。目前,国内外专家开始重点关注1/2成人剂量治疗ROP的全身不良反应风险,并相继开展了各种低剂量抗VEGF药物治疗ROP的相关研究。目前,大部分研究为小样本回顾性研究,缺乏大样本多中心的前瞻性研究,各剂量抗VEGF药物治疗ROP均属探索阶段。本文就各剂量抗VEGF药物治疗ROP的疗效及问题进行综述,为ROP的治疗提供参考。

抗血管内皮生长因子制联剂联合卵磷脂络合碘胶囊治疗糖尿病视网膜病变伴DME的临床疗效研究

探析糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy,DR)伴糖尿病黄斑水肿(Diabetic Macular Edema,DME)联合运用抗血管内皮生长因子制联剂、卵磷脂络合碘胶囊的治疗效果。方法 选取本院收治的糖尿病视网膜病变伴糖尿病黄斑水肿患者60例,选取时间段为2022.9月~2023.2月,对60例患者用随机数字表法分组,等分成对照组(卵磷脂络合碘胶囊)、研究组(卵磷脂络合碘胶囊+抗血管内皮生长因子制剂),30例/组。比较两组患者分别采用不同治疗方案的疗效。结果 疗效比较,观察组患者的总有效率明显高出对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。比对黄斑中心凹厚度、视网膜厚度、最佳矫正视力以及IGF-1含量,两组治疗后的各项指标比治疗前有明显改善,并且研究组治疗前后的指标差异更大,数据比对有统计学意义(P<0.05)。结论 在糖尿病视网膜病变伴糖尿病黄斑水肿患者治疗中,采取联合治疗方案(抗血管内皮生长因子制联剂+卵磷脂络合碘胶囊)的疗效显著,可有效改善患者最佳矫正视力,降低IGF-1含量,促进降低黄斑中心凹厚度。

激光联合血管内皮生长因子抑制剂治疗糖尿病视网膜病变的效果观察

目的研究激光+血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂治疗糖尿病视网膜病变的临床效果。方法80例糖尿病视网膜病变患者,采用随机数字表法分成常规组和研究组,各40例。常规组采用激光治疗,研究组采用激光+VEGF抑制剂治疗。比较两组患者治疗效果及治疗前后VEGF水平、黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)、矫正视力、眼内炎症因子。结果研究组患者治疗总有效率97.50%明显高于常规组的62.50%,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后,研究组患者VEGF水平(121.36±1.21)ng/L、黄斑中心凹视网膜厚度(216.33±2.01)μm均低于常规组的(165.33±2.01)ng/L、(242.36±2.01)μm,矫正视力(4.53±0.33)高于常规组的(4.16±0.33),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,研究组患者眼内肿瘤坏死因子-α(21.51±0.33)ng/L、白细胞介素-6(14.51±0.32)ng/L均低于常规组的(33.53±1.01)、(22.56±0.33)ng/L,差异有统计学意义(P<0.05)。结论激光与VEGF抑制剂联合治疗糖尿病视网膜病变疗效显著,且可帮助患者改善视力、黄斑中心凹视网膜厚度及眼内炎性因子指标,值得临床推广。

地塞米松玻璃体内植入剂早期联合康柏西普在抗血管内皮生长因子治疗反应不佳糖尿病性黄斑水肿中的应用

目的对比观察地塞米松玻璃体内植入剂(IDI)早期联合康柏西普与康柏西普单药治疗在抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗反应不佳糖尿病性黄斑水肿(DME)中的临床疗效及安全性。方法回顾性研究。2018年8月至2022年3月于云南大学附属医院检查确诊的累及黄斑中心凹的DME患者50例50眼纳入研究。患者分为康柏西普单药治疗组(单药组)及IDI早期联合康柏西普治疗组(联合组),联合组首针康柏西普治疗后2周行IDI注射,2组均在首针康柏西普治疗后1个月继续每个月1次康柏西普治疗共4次后改为2个月1次,共3次治疗至观察终点48周。采用国际标准视力表行最佳矫正视力(BCVA)检查,采用OCT仪测量同部位黄斑中心凹厚度(CMT)。对比分析两组患者患眼BCVA及CMT的变化情况。BCVA及CMT比较采用单因素方差分析。安全性指标包括:高眼压、白内障、视网膜脱离及眼内炎。结果治疗第8周,联合组患眼BCVA优于单药组,差异有统计学意义(P<0.05)。联合组患眼在视力提升上的优势持续到第24周,48周时,联合组患眼BCVA较单药组仍较好,差异有统计学意义(P<0.05)。在治疗的第4周至第48周中,联合组患眼CMT均低于单药组,差异均有统计学意义(均为P<0.05)。安全性指标:联合组较单药组高眼压发生率高(24%比8%),差异有统计学意义(P<0.05),均发生于治疗后1~2个月,予抗青光眼药物治疗均得到有效控制;2组均未出现视网膜脱离及眼内炎。结论IDI早期联合康柏西普可快速缓解抗VEGF治疗反应不佳DME患眼黄斑水肿,获得更好的持续性视力改善,其效果优于康柏西普单药治疗。联合治疗需关注患者眼压增高的可能,尤其在注射后1~2个月为高峰期。

选择性环氧合酶-2抑制剂Celebrex对胰腺癌血管内皮生长因子表达的影响

背景与目的:有研究证实,环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)与肿瘤,特别是与消化系统肿瘤形成的关系较为密切,而其抑制剂则具有抗肿瘤作用。本研究观察选择性COX-2抑制剂Celebrex对裸鼠胰腺癌PC-3细胞移植瘤血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)表达的影响。方法:观测Celebrex对裸鼠移植瘤生长的影响,并采用免疫组织化学、逆转录-聚合酶链反应(reversetranscriptionpolymerasechainreaction,RT-PCR)、蛋白免疫印迹(Westernblot)以及酶联免疫吸附测定(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)检测裸鼠移植瘤组织中VEGF的表达。结果:给药组移植瘤生长曲线较对照组明显低平。对照组移植瘤体积为0.438cm3,给药组为0.212cm3(抑瘤率为51.6%,P<0.05)。给药组与对照组相比,VEGF表达明显减弱,ELISA显示,对照组VEGF表达量为(1.11±0.11)μg/g,给药组为(0.66±0.11)μg/g,VEGF抑制率为40.6%,两组间有显著性差异(P<0.05)。结论:COX-2可能参与了肿瘤新生血管的生成;选择性COX-2抑制剂Celebrex具有抑制肿瘤生长和对抗肿瘤新生血管生成的作用。

血管内皮生长因子抑制剂治疗早产儿视网膜病变有效性和安全性的Meta分析

目的:系统评价血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂治疗早产儿视网膜病变(ROP)的有效性和安全性,为临床提供循证参考。方法:计算机检索Pub Med、EMBase、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库和万方数据库,收集VEGF抑制剂(试验组)对比激光光凝治疗(对照组)治疗ROP的随机对照试验(RCT),对符合标准的研究进行资料提取,并用Cochrane系统评价员手册5.1.0进行质量评价后,采用Rev Man 5.1统计软件进行Meta分析。结果:共纳入5项RCT,合计381例患儿,754只眼睛。Meta分析结果显示,试验组患儿ROP复发率[RR=0.23,95%CI(0.13,0.42),P<0.001]、视网膜脱离率[RR=0.27,95%CI(0.14,0.51),P<0.001]、附加病变消退时间[MD=-1.31,95%CI(-1.47,-1.14),P<0.001]均显著低于对照组,差异均有统计学意义;两组患儿屈光不正、不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:玻璃体腔注射VEGF抑制剂治疗ROP疗效优于激光光凝治疗,但其最佳给药剂量、安全性尚待大样本、设计良好的RCT进一步验证。

血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

血管生成在肿瘤的生长、转移和演进中起着非常重要的作用。文中简要阐述了血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶介导的RAS/Raf/MAPK,PI3K/AKT,PLC-γ及Src信号转导途径,根据结构类型统计和介绍了已经上市或处于临床研究的VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂,包括吲哚酮类、喹唑啉类、哒嗪类、吲唑类、烟碱类和吡咯并嘧啶类等典型结构,分别阐述了这几类结构中代表性化合物的临床前研究和临床研究的数据。

机械通气联合肺表面活性剂对新生儿ALI/ARDS血管内皮生长因子、巨噬细胞移动抑制因子表达的影响

目的:研究新生儿急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)血管内皮生长因子(VEGF)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的表达,以及机械通气(MV)联合肺表面活性剂(MV+PS)与MV对VEGF、MIF的影响比较。方法:选择2014年1月至2016年6月诊断ALI/ARDS的新生儿,MV+PS组58例,MV组52例,同期产房健康足月新生儿10例为对照组;检测机械通气0、24、48、72 h血清VEGF、MIF含量。结果:(1)3组在胎龄、出生体重、性别比较差异均无统计学意义(P>0.05);(2)血清VEGF、MIF含量在ALI/ARDS各时间点均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);在治疗24、48 h逐渐升高,72 h回落,与0h比较差异均有统计学意义(P<0.05);在各时间点比较ALI均低于ARDS,差异均有统计学意义(P<0.05);(3)MV+PS组在ALI/ARDS各时间点比较VEGF、MIF均低于MV组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 :新生儿ALI/ARDS早期血清VEGF、MIF表达增加,参与ALI/ARDS的发生发展;MV联合PS可减轻新生儿ALI/ARDS炎性反应,值得临床推广。

血管内皮生长因子抑制剂——贝伐单抗

贝伐单抗(bevacizumab)是一种基因工程的单克隆抗体药物,通过抑制能够刺激新血管形成的血管内皮生长因子(VEGF),使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他营养而最终"饿死",达到抗癌的目的.

血管内皮生长因子受体抑制剂SU5416对小鼠肺间质纤维化的影响

目的 探讨血管内皮生长因子受体抑制剂SU5416在博来霉素所致小鼠肺间质纤维化炎症反应中的作用。方法 48只雄性C57BL／6小鼠随机分为对照组、模型组、SU5416早期处理组和SU5416晚期处理组。模型组和SU5416处理组予以博来霉素溶液（10mg／kg）气管内注射建立小鼠肺纤维化模型，对照组予以等体积生理盐水注射。SU5416处理组在造模后分两个阶段（早期：第1～14d；晚期：15～28d）予以SU5416溶液（50mg／kg）腹腔内注射，每周2次；对照组和模型组则予以等体积生理盐水注射。各组随机于造模后第14d和28d分两批处死，检测小鼠肺组织羟脯氨酸（HYP）、支气管肺泡灌洗液（BALF）中自细胞和乳酸脱氢酶（LDH）的变化。结果 与对照组同时间点比较，模型14d组肺组织HYP、BALF中自细胞数和LDH含量明显增高（P均〈0．01）；28d组肺组织HYP含量亦显著升高（P〈0．01），BALF中自细胞数和LDH含量无明显变化（P均〉0．05）。SU5416早期干预后增高的LDH、HYP和白细胞受到明显抑制（P均〈0．01）；晚期干预则没有明显作用。结论 早期予以SU5416可以抑制早期炎症反应，减轻肺间质纤维化。

血管内皮生长因子抑制剂治疗银屑病的研究进展

银屑病是一种常见的炎症性免疫相关性皮肤病,血管生成是银屑病致病的一个关键因素。血管内皮生长因子(VEGF)在银屑病患者的皮损和血浆中显著升高,许多病例报告表明VEGF抑制剂治疗银屑病有效。现有的VEGF抑制剂主要有3大类,包括抗VEGF单克隆抗体、VEGF受体拮抗剂和酪氨酸激酶抑制剂。本文综述了目前VEGF抑制剂治疗银屑病的临床应用现状及前景展望。

多西他赛单药或联合血管内皮生长因子抑制剂治疗去势抵抗性前列腺癌疗效和安全性的Meta分析

目的系统评价多西他赛联合血管内皮生长因子抑制剂治疗去势抵抗性前列腺癌的疗效和安全性。方法计算机检索EMbase、PubMed、Cochran,查找多西他赛单独与联合血管内皮生长因子抑制剂(inhibition of VEGF Agents)比较治疗前列腺癌的随机对照试验(RCT),检索时限均从建库至2014年9月1日。按照纳入/排除标准对纳入研究进行资料提取、方法学质量评价后,采用RevMan 5.2软件进行Meta分析,并采用Jadad评分进行文献质量评估。结果共纳入4个RCT,2 386例患者。Meta分析结果显示,多西他赛联合血管内皮生长因子抑制剂治疗组与多西他赛单药组比较,前列腺特异性抗原(PSA)反应率[RR=0.94,95%CI(0.77,1.15),P=0.56],客观反应率[RR=0.91,95%CI(0.46,1.80),P=0.79],在中位总生存时间方面[HR=0.94,95%CI(0.85,1.04),P=0.23],和无疾病进展时间[HR=1.13,95%CI(0.53,2.38),P=0.76],两组差异无统计学意义;但治疗相关病死率[RR=2.70,95%CI(1.51,4.85),P=0.0009]联合组高于单药组,血栓发生率[RR=0.55,95%CI(0.39,0.78),P=0.0008],联合组低于单药组。结论目前有限证据显示多西他赛联合血管内皮生长因子抑制剂用于治疗去势抵抗性前列腺癌患者方面,并不能提高患者中位总生存和无疾病进展时间,且可能增加治疗相关病死率。上述结论尚需更多高质量大样本RCT加以验证。

基质金属蛋白酶组织抑制剂-2和血管内皮生长因子的表达与卵巢上皮性癌的预后关系

目的探讨基质金属蛋白酶组织抑制剂-2(TIMP-2)和血管内皮生长因子(VEGF)在卵巢上皮性癌(EOC)组织中的表达情况及其与EOC的预后关系。方法运用免疫组织化学法检测10例正常卵巢组织、20例良性卵巢上皮性肿瘤(EOT)组织以及50例EOC组织中TIMP-2和VEGF的表达情况。术后随访3～5年,分析术后有无复发患者的TIMP-2、VEGF表达和VEGF/TIMP-2的比值情况。结果 TIMP-2和VEGF在EOC组织的阳性率显著高于良性EOT组织和正常卵巢组织(P<0.05)。术后复发患者的EOC组织VEGF和TIMP-2阳性率显著高于未复发的患者,而VEGF/TIMP-2的比值≥2的发生率显著低于未复发的患者(P<0.05)。结论 TIMP-2和VEGF在EOC组织中高表达,其表达情况和VEGF/TIMP-2比值与EOC患者的预后密切相关。

玻璃体内注射血管内皮生长因子抑制剂并发症的研究进展

玻璃体内注射血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂广泛用于年龄相关性黄斑变性(AMD)、中心性渗出性脉络膜视网膜病变及病理性近视引起的脉络膜新生血管(CNV)的治疗,也用于增生型糖尿病视网膜病变(PDR)、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病变及新生血管性青光眼等的治疗,已取得一定的疗效,但玻璃体内注射VEGF抑制剂也出现了很多并发症。就玻璃体内注射VEGF抑制剂对眼正常结构和生理功能的影响以及引起的眼压升高、视网膜色素上皮撕裂(RRPE)、视网膜脱离(RD)、眼内炎、注射相关损伤、全身不良反应等并发症进行综述。

血管内皮生长因子受体靶向性小分子抑制剂治疗非小细胞肺癌研究进展

世界卫生组织2011年9月发布的最新资料表明,全球肺癌的发病率和病死率高居各类恶性肿瘤之首,而非小细胞肺癌（non-small-cell lung carcinoma,NSCLC）占据了肺癌发病率的87%以上。大部分肺癌具有发病隐匿、发现较晚、转移较快等特点,大多数患者发现时已处于肺癌晚期,失去了治疗的最佳时机。

血管内皮生长因子受体抑制剂SU5614对甲苯二异氰酸酯诱导哮喘模型小鼠治疗作用的研究

目的:探讨血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂SU5614对甲苯二异氰酸酯(TDI)诱导哮喘模型小鼠的治疗作用。方法:BALB/C小鼠随机分为3组:对照组,模型组和SU5614组。采用TDI制备哮喘小鼠模型,观察SU5614对模型小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)VEGF的表达情况、肺组织病理学变化,气道反应性和气道血浆渗出的变化。结果:免疫细胞学分析结果表明,模型组小鼠BALF中VEGF表达明显增加,而SU5614组VEGF表达则明显降低;病理组织学发现模型组肺组织病理学炎症反应明显,而SU5614组炎症反应则明显减轻;模型组气道反应性明显增高,而SU5614组则明显降低(P<0.05);模型组气道血浆渗出明显增加,而SU5614组则明显减少(P<0.05)。结论:SU5614不仅抑制BALF中VEGF活性,也能抑制炎性细胞的迁移,降低气道高反应性和减少气道血浆渗出。