当归散改善克罗米芬诱导子宫内膜血管发育不良的生物机制探讨

[目的]基于网络药理学和动物实验,探究当归散及其拆方对克罗米芬诱导子宫内膜血管发育不良的作用效果。[方法]通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、Swiss Target Predicition数据库获取当归散成分及靶点,利用人类基因数据库(Gene Cards)、人类孟德尔遗传(OMIM)数据库检索克罗米芬导致子宫内膜血管发育不良相关的疾病靶点,两者取交集后,构建“中药-成分-靶点”网络图、蛋白互作(PPI)网络,进行GO功能、京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。模型组和各给药组大鼠于动情期后第1天起,连续5 d灌胃克罗米芬混悬液造模;各给药组每日分别予阳性对照药物阿司匹林、当归散、川芎-当归-芍药、黄芩-白术供试液,连续8 d。免疫组化法测定大鼠子宫内膜微血管密度、血管内皮生长因子(VEGFA)及其受体血管内皮生长因子受体1(FLT1)、血管内皮细胞生长因子受体2(KDR)、血管生成素(Ang)1、Ang2及其受体内皮细胞TEK酪氨酸激酶(Tie2)的表达。[结果]网络药理学得到VEGFA、表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、KDR、原癌基因酪氨酸蛋白激酶(SRC)、FLT1等当归散核心作用靶点24个,GO富集分析涉及生物过程1 524个条目、细胞组分36个条目和分子功能94个条目,KEGG通路富集得到磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶(PI3K-Akt)信号通路、Rap1信号通路、松弛素信号通路等118条通路。与正常组相比,模型组子宫内膜微血管密度显著降低,VEGFA及其受体FLT1、KDR,Ang1、Ang2及其受体Tie2表达水平显著下降(P<0.01)。与模型组相比,各药物组微血管密度提高,KDR、FLT1、Ang1、Ang2、Tie2表达升高(P<0.05或P<0.01);除黄芩白术组,其余各用药组大鼠子宫内膜VEGFA的表达水平均显著升高(P<0.01)。[结论]当归散及其拆方可以不同程度地改善克罗米芬造成的大鼠子宫内膜微血管密度下降,恢复VEGFA及其受体FLT1、KDR,Ang1、Ang2及其受体Tie2表达水平,提高子宫内膜容受性。

研究证实沙利度胺可治疗小肠血管发育不良出血

血管发育不良导致小肠出血,进而危及患者生命健康,这一问题一直以来困扰着医学界。近日,《新英格兰医学杂志》在线发表上海交通大学医学院附属仁济医院消化科戈之铮、陈慧敏团队牵头组织的前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究,结果显示沙利度胺治疗复发性小肠发育不良出血疗效显著。该项研究由上海交通大学医学院附属仁济医院、陆军军医大学第二附属医院(重庆新桥医院)等10家大型三甲医院共同参与完成。

斑马鱼3号染色体血红蛋白基因敲除对心血管发育的影响

目的:研究斑马鱼3号染色体血红蛋白基因敲除后心血管发育的差异及可能的机制。方法:利用CRISPR/Cas9敲除斑马鱼3号染色体血红蛋白基因hbba2到hbae3片段,获得杂合突变体斑马鱼(Hb^(+/-))。检测Hb^(+/-)与野生型斑马鱼(WT)受精卵的血红蛋白含量及分布,观察血管的发育,统计两者5月龄红细胞数量,并采用成年斑马鱼心脏转录组测序分析,qRT⁃PCR进行验证。结果:Hb^(+/-)胚胎血红蛋白含量明显减少,且在受精后50 h的胚胎中异位分布。Hb^(+/-)腹部主血管与共同基静脉相对WT发育迟缓,肠下静脉发育更快,尾部节间血管增生;而Hb^(+/-)和WT成鱼红细胞数量的差异无统计学意义(P>0.05)。对成年斑马鱼心脏转录组分析发现,血红蛋白水平降低导致nos2b、cybb上调,hif3a下调,并激活了线粒体的代偿保护机制。结论:血红蛋白基因敲除影响了胚胎时期斑马鱼的血红蛋白水平和血管发育,通过调控基因表达和线粒体的补偿机制可维持成鱼的正常生理活动。

Micall2a基因表达下调抑制斑马鱼血管发育

目的探究斑马鱼胚胎早期发育过程中Micall2a基因的表达模式,以及该基因对斑马鱼血管发育的影响。方法使用Tg(fli:GFP)转基因斑马鱼(用绿色荧光蛋白标记血管)和野生型斑马鱼(AB),采用全胚胎原位杂交技术检测其早期胚胎不同发育阶段的Micall2a基因表达水平。通过显微注射吗啉反义寡核苷酸下调Micall2a基因,并采用实时荧光定量PCR技术检测该基因在斑马鱼胚胎不同发育阶段mRNA表达水平。采用激光共聚焦显微成像技术,观察并分析Micall2a基因下调后斑马鱼的血管表型变化。结果受精后24 h(24 hours post-fertilization,24 hpf)、36 hpf和48 hpf的斑马鱼早期胚胎的脑、心脏、血管系统中均有Micall2a基因表达。显微注射吗啉反义寡核苷酸后Micall2a基因的mRNA水平增加,抑制斑马鱼胚胎的血管发育,导致斑马鱼节间血管发育缺陷。结论Micall2a基因表达下调可以抑制斑马鱼血管的发育。

上海交通大学医学院附属仁济医院戈之铮团队证实沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致出血明确有效

2023年10月2日,上海交通大学医学院附属仁济医院消化科戈之铮教授团队在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)发表题目为Thalidomide for recurrent bleeding due to small-intestinal angiodysplasia的研究论文。该研究纳入150例年出血≥4次的小肠血管发育不良患者,按1∶1∶1随机分配至100 mg/d沙利度胺组、50 mg/d沙利度胺组和安慰剂组,发现沙利度胺治疗复发性小肠血管发育不良出血效果显著。作为全球首个探究沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致消化道出血有效性的前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究,其临床意义在于避免了需长期服药而导致不良反应增加及依从性下降的不利治疗局面,有望改变目前临床治疗现状,并改写国际指南。

肠血管发育不良的血管造影诊断及标记定位（附36例报告）

目的：肠血管发育不良是引发消化道出血的原因之一。应用血管造影诊断并同时放置标记物为外科手术定位以减少手术中的盲目性。材料与方法：选择性血管造影术前诊断３８例肠血管发育不良，其中８例放置了钢丝或造影导管作为手术定位标记，并即刻或择期手术。结果：肠血管发育不良造影表现可归纳为：①动静脉疹和静脉早显；②局部异常增多的血管丛；③局部染色浓密；④肠壁内静脉扩张、迂曲。３Ｏ例病理证实中，２例为炎症；诊断正确率为９３％。８例放置定位标记患者中，术中未见肠缺血改变。结论：选择性血管造影是目前诊断该病的最好办法，同时放置定位标记能帮助外科医师顺利寻找并切除病灶，且无并发症。该法是一全新定位方法，值得推广应用。

CMV43^(CT)转基因小鼠心血管发育的形态学研究

目的 研究CMV4 3CT转基因小鼠心血管发育,探讨其用作先天性心脏畸形动物模型的可能性。方法选用胚胎期(ED) 12 .5～17.5d的CMV4 3CT胎鼠,经HE染色,观察心脏的形态学变化。对生后不久死亡的CMV4 3CT纯合转基因小鼠在显微镜下进行大体解剖,观察心脏外形的变化并切片行HE染色。通过PCR方法鉴定基因型,普通C5 7BL6 /SJ小鼠作为对照组。结果 所有对照组胎鼠和CMV4 3CT杂合胎鼠均未见心脏畸形。见6 2只纯合胎鼠中有14只心脏畸形,占2 2 .6 % ,主要为圆锥干发育畸形和室间隔缺损。其他畸形包括:心管环化异常及心室肌发育不良。12只生后不久死亡的CMV4 3CT纯合转基因小鼠大体解剖后发现均有室间隔裂和流出道囊等心脏畸形。切片染色发现左、右室流出道梗阻、房间隔缺损、室间隔缺损、心肌异常肥厚及心肌发育不良等畸形。结论 CMV4 3CT转基因小鼠存在以圆锥干发育异常为主的心血管畸形,可作为研究先天性心脏病的动物模型。

反应停在治疗血管发育不良所致消化道出血中的作用——附7例疗效观察

背景:血管发育不良所致的消化道出血常反复或持续发作,目前尚缺乏有效的治疗药物,而常规治疗又难以奏效,因此寻找一种安全有效的治疗方法已成为当前较为迫切的问题。目的:观察和研究反应停治疗血管发育不良所致的反复消化道出血患者的疗效。方法:予7例反复消化道出血的患者反应停100mg/d,疗程4个月,观察治疗前与治疗期间患者出血次数和血红蛋白含量的变化。结果:经4个月治疗患者的出血次数显著减少(P<0.05),血红蛋白含量显著上升,与治疗前4个月相比有显著性差异(P<0.01);临床症状亦明显改善(P<0.01)。结论:反应停治疗血管发育不良所致的消化道出血疗效显著。

水平回转培养对斑马鱼血管发育的影响

随着空间生命科学的发展,微重力对生命体的影响已成为科学家们日益关注的问题。多数研究表明,微重力对生物体胚胎早期发育有着重要影响,而血管系统作为胚胎最早行使功能的系统备受关注。目前关于微重力对血管发育影响的研究大多来自对离体培养细胞的体外回转模拟实验,在体实验相对较少。文章利用斑马鱼作为模式动物,在体探究水平回转培养环境下斑马鱼胚胎早期发育及水平回转培养对其血管系统发育的影响。在斑马鱼受精后24 h(24 hpf)时进行水平回转培养处理,至36 hpf时收集胚胎,通过体视显微镜观察斑马鱼表型变化,通过半定量RT-PCR、qPCR及全胚原位杂交等手段对比水平回转培养环境下与对照组血管相关因子的表达情况,并通过BrdU掺入及TUNEL法进行斑马鱼全胚细胞凋亡及增殖检测。结果表明,在90 r/min水平回转培养环境下,斑马鱼死亡数量没有差异,24 hpf时破壳数量显著降低(10.3±0.41 vs.0.0,P<0.05),心率显著加快(223.5±2.32 vs.185.0±3.23,P<0.05),黑色素明显增加,动静脉发育紊乱,且在120 r/min转速下,胚胎血管特异性表达因子flk1、flt4及ephrinB2的表达均显著降低,斑马鱼细胞凋亡明显增加,而细胞增殖无显著差异,提示水平回转培养对斑马鱼胚胎发育特别是早期血管发育具有重要影响。

超声评价肺血减少型复杂先天性心脏病双向Glenn术后肺血管发育的临床价值

目的:探讨超声心动图评价肺血减少型复杂先天性心脏病(先心病)双向Glenn分流术后肺血管发育的临床应用价值。方法:应用二维经胸超声心动图测量101例复杂发绀型先心病患儿双向Glenn分流术前后左、右肺动脉内径,同时测量术前、术后经皮血氧饱和度,评价其术后肺血管发育。根据有无肺动脉前向血流将患儿分为肺动脉闭锁组(30例)和肺动脉狭窄组(71例);另分为婴幼儿组(年龄≤3岁,51例)和儿童组(年龄>3岁,50例),比较各组内及组间手术前后肺动脉分支内径及血氧饱和度变化。结果 :术后应用超声心动图随访12～36个月,左、右肺动脉内径及血氧饱和度较术前有不同程度改善。肺动脉狭窄组较肺动脉闭锁组术后肺动脉生长发育及血氧饱和度的改善更明显;婴幼儿组肺动脉发育及血氧饱和度改善情况优于儿童组(P<0.01)。应用超声定量的肺动脉分支发育与临床血氧相关性回归分析结果满意(P<0.001)。结论:肺血减少型复杂先心病患儿施行双向Glenn分流术后,可在不增加右心室前负荷情况下增加肺血流,促进患者肺动脉血管发育,提高血氧饱和度。超声心动图对术后定量随访评估肺血管发育,评估预后有重要的临床应用价值。

法乐四联症肺血管发育评估方法的探讨

目的 :探索能更好地评估肺血管发育情况的新方法 ,为确定法乐四联症 (TOF)手术指征提供依据。方法 :采用 118例TOF患者的数字减影心血管造影胶片 ,用计算机辅助测量系统自动测量左、右肺动脉近、中、远端直径 ,分别计算Nakata指数 (PAI)、McGoon指数、改良PAI,再与术后情况进行相关分析。结果 :测量结果表明右肺动脉内径的最小值位于近端者有 6 2例 ,位于中部者 2 2例 ,位于远端者34例 ;而左肺动脉内径的最小值位于近端者有 4 6例 ,位于中部者 13例 ,位于远端者 5 9例 ;改良PAI与术后监护时间 ,呼吸机维持时间 ,正性肌力药物用量的相关性比PAI更高 ,PAI与术后情况的相关性比Mc Goon指数更高。改良PAI≤ 12 0mm2 m2 时 ,血液动力学很不稳定 ,低心排发生率与死亡率明显增加 ,术后综合情况差。结论

氧环境对血管内皮生长因子、色素上皮衍生因子的影响及其与血管发育的关系

目的：研究视网膜发育过程中血管内皮生长因子(VEGF)和色素上皮衍生因子(PEDF)所起的调节作用及其机制。方法：C57BL/6J 小鼠从出生后7～12 d 饲养于75%氧环境,分别用抗 VEGF、抗 PEDF 和抗 CD31抗体作免疫组织化学标记视网膜切片。结果：持续处于高氧环境时,VEGF 表达处于低水平而 PEDF 快速上升,血管生长减缓。高氧处理5 d 后回到普通环境,VEGF 的表达迅速上升而 PEDF 却逐渐减少,出现了一过性的血管快速增长现象。结论：氧含量变化可调节 VEGF 和 PEDF 表达,参与视网膜血管发育。

Notch信号在血流动力学对血管发育与疾病中的作用

心血管系统是在血流动力与基因信号通路协调控制下发育成熟的。对于多种心血管疾病如动脉粥样硬化、移植静脉粥样硬化等病变反应,现在普遍认为其病变过程与胚胎期发育有相似调控机制。故了解血管胚胎期发育的过程与调控,对理解血管疾病的发生机制和临床治疗具有指导作用。血流动力在血管发育与疾病中扮演着重要角色,而Notch信号通路参与调控与介导血流动力的作用。本综述描述了血管发育和疾病的过程与机制,以及血流动力与Notch信号通路在其中所起的作用。

Dll4/Notch1在消化道血管发育不良出血患者中的表达以及沙利度胺的干预机制

DII4／Notch1信号通路是肿瘤血管形成、血管发育等领域的研究热点．然而其在消化道血管发育不良（AGD）中的作用机制尚未阐明。沙利度胺常用于治疗AGD所致的消化道出血。目的：探讨DII4／Notch1信号通路在消化道AGD形成中的作用以及沙利度胺的干预机制。方法：收集不明原因反复消化道出血、经胶囊内镜和（或）小肠镜检查确诊为AGD的患者25例和因AGD致消化道出血接受沙利度胺（100mg／d．疗程4个月）治疗者10例，18名健康志愿者作为正常对照。以ELISA法检测血清DII4、Notchl浓度。结果：AGD组血清DII4、Notch1浓度显著高于正常对照组（P〈0．01），且DII4与Notch1间呈正相关（r=0．900，P〈0．01）。沙利度胺治疗前后，AGD患者的血清DII4、Notch1浓度无明显改变；根据性别和疗效进行分层分析，差异亦无统计学意义。结论：DII4／Notch1信号通路可能参与了消化道AGD的形成．沙利度胺对该信号通路的调节作用不明显．

肺血管发育不良性法洛四联症的分期治疗

目的:探讨肺血管发育不良性法洛四联症的治疗策略。方法:2007年11月至2013年12月,29例TOF因肺血管发育不良行分期手术,男性12例,女性17例。一期手术中位年龄15个月;体质量(10.7±5.0)kg;二期手术中位年龄36个月,平均体质量(14.7±5.1)kg。结果:全组无手术死亡。根治病例一期手术和二期手术平均间隔(21.8±9.4)个月。一期手术共计29例,结扎侧枝2例共5支,侧枝融合1例,McGoon比值由(0.78±0.13)增至(1.50±0.20)。两次手术间行肺动脉瓣球囊扩张5例。根治术后发生胸腔积液6例,灌注肺3例,肺不张2例,低心排出量综合征(低心排)与二次开胸止血各1例,均顺利康复出院。结论:肺血管发育不良性TOF分期手术安全有效,一期术后应根据肺血管发育情况适时行二期手术。

转录因子AP-2与胚胎发育及心脏血管发育研究进展

转录因子AP-2家族在胚胎发育及心脏血管发育过程中均发挥着重要作用,常导致胚胎发育受阻。心脏血管发育主要与AP-2α及AP-2β两者相关,其中AP-2α主要作用于心室流出道及大动脉,而AP-2β被证实与心脏动脉导管的开放与闭合机制有关。该文系统综述了AP-2基因家族的结构、表达、在胚胎发育及心脏血管发育中的功能与途径,尤其是在动脉导管未闭发生中的最新研究进展。

不同氮能比饲粮对妊娠环江香猪脐带血管发育相关基因表达的影响

本试验旨在研究不同氮能比饲粮对妊娠环江香猪脐带血管发育相关基因表达的影响。选用首次妊娠的环江香猪48头,根据体重随机分为2组,每组8个重复(栏),每个重复3头猪。配种后分别饲喂高氮能比饲粮[消化能(DE)为14.73 MJ/kg,粗蛋白质(CP)含量为13.11%,氮能比为0.89]和低氮能比饲粮(DE为12.24 MJ/kg,CP含量为9.77%,氮能比为0.80)。分别于妊娠第45、75和110天每栏取1头母猪,处死屠宰,收集每窝中最大体重、平均体重和最小体重胎猪对应的脐带,利用实时荧光定量PCR方法检测血管发育相关基因——成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和内皮型一氧化氮合酶(e NOS)的表达量。结果表明:与低氮能比饲粮组相比,高氮能比饲粮显著上调了脐带血管发育相关基因的表达量(P<0.05),包括妊娠45 d最大体重胎猪的VEGF和VEGFR2表达量,平均体重胎猪的VEGF表达量;妊娠75 d最大体重胎猪的VEGF、VEGFR2和e NOS表达量,平均体重胎猪的VEGF和e NOS表达量,最小体重胎猪的VEGFR2表达量;妊娠110 d最大体重胎猪的FGF、VEGFR2和e NOS表达量,平均体重胎猪的FGF和VEGFR2表达量,最小体重胎猪的VEGF和e NOS表达量。不同妊娠期相同标准体重、同一妊娠期不同标准体重胎猪的脐带血管发育相关基因的表达量均存在差异。由此可见,高氮能比饲粮可能由于其蛋白质和氨基酸水平较高而显著上调了妊娠环江香猪脐带血管发育相关基因的表达量,不同妊娠期或同一妊娠期不同标准体重胎猪的脐带血管发育相关基因的表达量也存在差异。

DSA对肠血管发育不良的诊断价值

目的 探讨数字减影血管造影 (DSA)对肠血管发育不良的诊断价值。资料与方法 对 9例经临床手术病理证实的肠血管发育不良的DSA资料作一回顾性分析。结果 综合分析DSA表现 ,可归纳为如下几种 :(1)局部畸形血管团伴引流静脉 ;(2 )从肠系膜缘侧至对侧缘走行的直小血管增粗、迂曲 ;(3)病变血管增多、增粗、聚集 ;(4)动静脉瘘和动脉期静脉早显 ;(5 )对比剂外溢。

沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致消化道出血的疗效观察

目的观察沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致消化道出血的临床疗效。方法收集2010年1月至2013年10月德阳市人民医院消化内科小肠血管发育不良所致消化道出血患者24例,给予沙利度胺100mg/d口服,疗程4个月,随访12个月,观察治疗前、后患者临床疗效和血清血管内皮生长因子(VEGF)浓度变化。结果患者临床疗效总评分由治疗前(14.40±3.25)分降至治疗后(5.26±3.18)分;患者血清VEGF浓度治疗前(182±30.8)pg/mL,治疗后(112±26.7)pg/mL,两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论沙利度胺对小肠血管发育不良所致的消化道出血疗效显著,可有效抑制患者的血清VEGF水平,值得临床推广应用。

同型半胱氨酸对鸡胚早期心血管发育的影响

近年大量研究发现叶酸代谢障碍引起的高同型半胱氨酸（Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，ＨＣＹ）血症是成人心血管疾病和出生缺陷疾病发生的重要原因之一［１，２］。目前认为高ＨＣＹ可能与先天性心脏病的发病有关，但对早期心血管发育是否有影响尚未见报道。此外，ＨＣＹ是否...