基于营卫理论探讨桂枝-赤芍配伍重塑肿瘤血管微环境的网络药理学机制

目的:采用网络药理学方法预测桂枝-赤芍配伍影响肿瘤血管生成的潜在靶点和通路,从分子网络药理学水平探索该配伍重塑肿瘤血管微环境的网络药理学机制。方法:采用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索桂枝、赤芍的化学成分和潜在靶点,选择口服生物利用度≥30%和类药性≥0.18作为化学成分筛选条件;在GeneCards数据库中检索血管生成的靶点;利用Cytoscape 3.6.0软件绘制桂枝-赤芍配伍-化合物-靶点-血管生成网络;使用STRING 11.0在线软件构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络并挖掘核心靶点;采用David Bioinformatics Resources数据库对该复方活性成分潜在的靶点网络中的蛋白进行基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果:桂枝-赤芍配伍的33种有效成分作用于血管生成过程的77个靶点,PPI网络的核心靶点包括蛋白激酶B(Akt)1、JUN、白细胞介素6、基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子A、一氧化氮合酶2和缺氧诱导因子-1α等多个蛋白。GO功能富集分析提示,该配伍的关键蛋白主要参与了DNA结合转录激活剂活性、血红素结合、抗氧化活性、核受体活性和转录因子活性等生物过程。KEGG通路富集分析显示,该配伍参与了缺氧诱导因子-1(HIF-1)信号通路、肿瘤蛋白53信号通路、细胞凋亡信号通路、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药信号通路、血管内皮生长因子(VEGF)信号通路和磷脂酰肌醇3激酶-Akt信号通路等,提示桂枝-赤芍配伍与肿瘤血管生成的关系最为密切。结论:桂枝-赤芍配伍中的黄芩素、谷甾醇和鞣花酸等成分可能通过HIF-1信号通路、VEGF信号通路影响肿瘤血管生成,干预肿瘤的生物学行为。

VEGF/VEGFR2/NRP1与胶质瘤干细胞血管微环境及其靶向分子成像

血管内皮生长因子(VEGF)/血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)/神经纤毛蛋白1(NRP1)信号通路与胶质瘤干细胞(GSC)血管生成过程具有密切的关系。对VEGF/VEGFR2/NRP1进行靶向分子成像,可以对肿瘤血管生成在肿瘤生长、浸润、迁移等过程中的作用有更好的理解,从而有利于肿瘤的早期诊断、合理治疗及判断预后。就VEGF/VEGFR2/NRP1信号通路与胶质瘤干细胞血管微环境的关系以及对其靶向分子成像作一综述。

骨髓血管微环境对造血干细胞“干性”的维持作用

造血微环境是造血干细胞(HSCs)赖以生存的"肥沃土壤",已证实骨髓血管组织中的内皮细胞和血管周围细胞是培育和维持HSCs的关键部位,彰显了骨髓血管微环境对HSCs调控的必要性。

补肾活血方对复发性流产小鼠母胎界面血管微环境的影响

目的观察补肾活血方对复发性流产(RSA)小鼠母胎界面血管微环境的影响,探讨其潜在机制。方法将CBA/J雌鼠与DBA/2J雄鼠2∶1合笼饲养建立RSA模型,同时将CBA/J雌鼠与BALB/c雄鼠合笼饲养建立正常妊娠作为正常组,将成模小鼠随机分为模型组、中药组和西药组,每组10只。妊娠第1日起,中药组予补肾活血方灌胃,西药组予地屈孕酮溶液灌胃,正常组及模型组灌胃等体积蒸馏水,连续13 d。计算各组小鼠胚胎丢失率,HE染色观察蜕膜及迷路组织病理变化,RT-PCR检测蜕膜组织透明质酸合成酶(HAS)mRNA表达,Westernblot检测蜕膜组织血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮钙黏蛋白(VE-cadherin)表达,硝酸还原酶法检测蜕膜组织一氧化氮(NO)含量,ELISA检测血清血栓素B2(TXB2)和6-酮前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)含量。结果与正常组比较,模型组小鼠胚胎丢失率升高(P<0.001),蜕膜细胞碎裂,血管数量减少,迷路滋养层细胞增生肥大,胞浆广泛空泡化,部分细胞变性、坏死;蜕膜组织HAS-1、HAS-2、HAS-3 mRNA表达和VEGF、VE-cadherin蛋白表达降低(P<0.05,P<0.01,P<0.001),NO含量减少(P<0.01),血清6-Keto-PGF1α含量减少(P<0.001)。与模型组比较,中药组小鼠胚胎丢失率降低(P<0.01),蜕膜细胞较完整,迷路滋养层细胞呈网状排列,母血窦较丰富,整体结构完整;蜕膜组织HAS-1、HAS-2、HAS-3 mRNA表达和VEGF、VE-cadherin蛋白表达升高(P<0.05,P<0.01),NO含量增加(P<0.01),血清6-Keto-PGF1α含量增加(P<0.001)。结论补肾活血方能通过增加促血管生成因子表达,降低血栓形成风险,改善小鼠母胎界面血管微环境,从而发挥对RSA的治疗作用。

调控肿瘤血管微环境的智能纳米药物研究进展

肿瘤的生长和转移高度依赖于肿瘤血管,肿瘤血管微环境是肿瘤微环境的重要组成部分。以血管栓塞、血管生成抑制和血管结构破坏为主的肿瘤血管阻断疗法是肿瘤治疗中非常有吸引力的治疗策略。然而,临床数据显示,上述药物由于具有选择性低、耐药性、潜在不良反应等固有缺点,应用受到限制。近年来,纳米技术的发展为克服以上困难带来了希望。另外,肿瘤血管不仅是肿瘤营养物质和氧气的来源,也是药物输送的通道,诱导肿瘤血管正常化或调节肿瘤血管通透性已成为增加药物输送以提高疗效的重要手段。从靶向阻断肿瘤血管血供和肿瘤血管特性调控两个方面综述了血管微环境调控纳米药物的研究进展,总结了纳米药物靶向肿瘤血管的优势,并对未来调控血管微环境的智能纳米药物发展方向提出了展望。

中药基于血管生成微环境防治胃癌前病变研究进展

血管生成微环境是机体通过不同机制在原有血管上芽生出具有不同分子和功能特征的新血管,直接影响肿瘤细胞生长、增殖、迁移的过程,对胃癌前病变的发生发展具有重要影响。Correa模式已表明胃癌前病变是胃癌发生前的关键病理阶段,将防治策略提前至此阶段具有重要意义。中医学认为,气虚血瘀是胃癌前病变的关键病机,其基本治法为益气化瘀,并辨证采用具有养阴益胃、疏肝理气、化痰散结、清热化湿等作用的药物进行治疗。本文论述胃癌前病变与血管生成微环境及其调节途径的相关性,从调节血管生成微环境相关途径角度归纳总结中医药治疗胃癌前病变的方法及其机制,以期为中医药治疗胃癌前病变提供参考。

肿瘤干细胞与其血管微环境的研究进展

肿瘤干细胞(CSCs)和肿瘤血管生成在恶性肿瘤发生发展中扮演重要角色。二者近年来均备受关注,研究进展迅速,重要结果不断涌现。许多研究表明,CSCs与其周围血管微环境存在复杂相互作用并共同影响疾病进展。CSCs促进肿瘤血管生成,血管微环境可维持及诱导肿瘤细胞具干细胞特性,且其中机制正不断得到新的阐释。本文在此对CSCs与血管微环境间相互作用及其相关靶向治疗的最新研究进展进行综述,为今后的基础及临床探索提供可取信息。

静电纺丝血管组织工程支架构建仿生血管微环境的研究进展

静电纺丝是近年来制备纳米纤维组织工程支架的主要技术，可用于多种天然或合成高分子材料的成型加工，其制备的纳米纤维支架具有体内细胞外基质（ECM）的仿生结构和特点，是最有发展前景的仿生构建细胞外基质的新技术。综述了多种静电纺丝技术以及静电纺丝支架的生物活性分子修饰在小口径人丁血管的仿生微环境构建研究中的研究进展。

心血管介入器械表面修饰新策略——血管内皮细胞生长微环境的原位仿生构建

血管支架等心血管介入医疗器械植入人体后的血栓形成和再狭窄等问题长期以来一直是临床上亟待解决的难题.目前研究显示,损伤部位血管内皮功能性重建能显著降低再狭窄比率,避免血栓的形成,而该过程与内皮细胞所处的周细胞环境、底层组织拓扑结构和细胞外基质等微环境密切相关.本文系统讨论了以上3种要素对血管内皮功能性重建的影响,并给出了作者在材料表面内皮细胞生长微环境的原位仿生构建方向的最新研究进展:对于周细胞环境,主要通过调控平滑肌细胞为收缩型表型,进而促进内皮细胞功能性因子释放;对于底层拓扑结构,可在材料表面制备微/纳图形进行仿生构建,进而调控内皮形态和分布呈体内生理状态;对于细胞外基质,可通过细胞脱附技术获得或将细胞外基质成分接枝在材料表面,赋予材料良好的生物相容性.

基于“气虚生毒”学说论糖尿病大血管区域免疫炎症微环境紊乱

糖尿病大血管区域免疫炎症微环境紊乱归属于中医经脉病变,脏腑功能失调,正气亏虚为导致其紊乱的根本,气虚而生的痰湿、瘀血等病理产物留注脉中,诸邪结滞成毒,形成"气虚生毒"的病理状况。其紊乱调节过程与中医正气抗邪过程密切相关。应用益气解毒法扶正祛邪,正气存内,邪不可干,祛除邪气,邪去正安,激发机体免疫调节功能,发挥正常的免疫防御、自稳及监视功能,恢复微环境紊乱,减少血管损伤。

从“伏火”认识血管炎性微环境

血管炎性微环境是原发性高血压、动脉粥样硬化等血管炎症疾病链的病理基础,从微环境稳态的角度防治血管炎性疾病符合中医学“整体观”“阴阳平衡观”的思想,这一病理性微环境可从中医学“伏火”病机理论认识。基于“伏火-阴阳稳态失衡”与“炎症-血管微环境稳态失衡与结构重塑”中西医两种疾病认识模式的似同性,认为血管炎性微环境和“伏火”的成因均与体质、饮食及情志有关,且均有慢性迁延、缠绵日久、反复发作的致病特点,两者的致病过程“伏火→痰瘀浊毒→脉络病”与“炎症→斑块血栓→血管疾病”类似。血管炎性微环境伏火的证素乃阴火、肝火、心火、痰火、湿热、瘀热和阴虚之火,治法为醒脾散火、升阳潜火,清心泻胃、敛肝降火,益气化瘀、散瘀清火,补肾养肝、滋阴降火。

血管微环境在器官再生与纤维化中的调控机制研究进展

血管是体内最大的表面之一,所有生理活动的进行都离不开血管.血管不仅能起到被动运输及屏障作用,覆盖于血管腔内部的血管内皮细胞通过分泌一些血管分泌因子(angiocrine factors)共同构成血管微环境,主动参与调节多种生理过程,例如,器官再生与纤维化,癌症的发生、发展等.器官受到损伤后,血管内皮细胞通过分泌不同的旁分泌因子,调控周围组织实质细胞,或者触发启动干细胞的增殖分化程序来调控器官的修复过程.因此结合目前单细胞测序技术以及多组学联合分析的技术手段解析血管微环境,探究维持血管稳态的因素可以为以血管为靶点的临床治疗手段提供强大的理论支持.本文主要介绍血管微环境在器官再生以及纤维化中的调控机制.

胶质瘤干细胞微环境及其治疗靶点的研究进展

恶性胶质瘤是最常见和最具破坏性的原发性脑肿瘤,患者的中位总生存率仅15~19月。已有研究证实,胶质瘤干细胞(glioma stem cells,GSCs)是存在于恶性胶质瘤中的一类具有较强自我更新、无限增殖能力和多向分化潜能的与神经干细胞类似的细胞群,并可能在肿瘤抗常规治疗和复发中起到关键性作用。由细胞间质及其中的体液成分构成的GSCs生存微环境,参与调控GSCs的增殖、分化、凋亡、耐药等机制,对维持干细胞的特性及肿瘤的破坏性意义重大。近年来相关微环境研究进展较大,使得胶质瘤的生长、浸润、迁移机制得到了更完善的解释,这也为恶性胶质瘤的治疗提供了新思路。本文将着重从GSCs的血管微环境、缺氧微环境、免疫微环境及其治疗靶点等方面进行综述。

血管分泌因子调控肺再生与纤维化的机制研究进展

哺乳动物肺受到损伤后具有一定的修复再生能力,但是这一能力会随着衰老以及损伤的持续进行被抑制,导致发生纤维化,目前肺纤维化仍缺乏有效的治疗方法。血管内皮细胞通过分泌不同的血管分泌因子(Angiocrine Factors,AF)能够对受损肺组织进行主动调节,平衡肺再生与纤维化。因此深入了解血管分泌因子的主动调节作用,能够为肺部疾病的治疗提供新的思路。本文主要综述了血管微环境对肺再生与纤维化调节机制的最新研究进展,同时本文也总结了研究肺部疾病的多种体内、体外模型,探讨了靶向编辑血管微环境促进肺再生的可能性。

从气虚血瘀探讨铁死亡与椎动脉型颈椎病的关系

从气虚血瘀探讨铁死亡与椎动脉型颈椎病(CSA)的关系。椎动脉遭受刺激、压迫后的缺血、缺氧状态是CSA发生的病理基础。中医认为CSA的关键病机是气虚血瘀,气虚推动无力,瘀血内停,血液流变学指标改变,病理产物积聚,容易触发血管内皮细胞铁死亡,加重病情进展。从气虚血瘀病机与铁死亡理论探讨CSA的中医药防治,为CSA的临床诊治提供新思路。

内皮细胞诱导脑动静脉畸形发生发展作用机制的研究进展

脑动静脉畸形(bAVM)是青年颅内出血的重要原因。大量研究结果表明,内皮细胞是bAVM异常血管结构形成过程中的关键细胞。该文通过回顾相关文献,对内皮细胞在bAVM发生、发展过程中的作用机制,以及血流动力学、炎性反应等血管微环境调控内皮细胞促进bAVM生长、破裂的相关机制进行了综述,并对bAVM的形成机制与潜在治疗方案进行了总结与展望。

血管新生在脑肿瘤干细胞血管周微环境内的作用及其调控机制

肿瘤干细胞学说的提出深化了人们对于肿瘤起源的认识。脑肿瘤干细胞（brain tumour stem cell，BTSC）与神经干细胞（neural stem cell，NSC）之间相似的生物学特征提示我们可以通过NSC的生物学属性来研究BTSC。目前认为NSC与BTSC都生存在一种血管周微环境之中，血管新生是构成该血管周微环境的主要形式。

Notch信号通路在骨微环境血管生成中的研究进展

骨骼中血管高度分布,骨血管为骨的发育、再生和修复提供必要的营养物质,维持骨微环境及骨代谢的平衡。近年的研究表明,老年化所导致的骨微环境血管形成能力下降是诱发骨质疏松症的关键因素之一。其中Notch信号通路在血管生成的调控中扮演着重要的角色,但目前关于Notch信号通路调节骨微环境血管生成的报道相对较少。鉴于此,该文主要综述Notch信号通路在骨微环境血管生成中的作用机制,为骨血管生成的机制研究及骨质疏松的防治提供理论基础。

益气解毒方对ACHN人肾癌干细胞移植瘤VEGF、MVD影响的实验研究

目的:探讨益气解毒方抗肾癌作用机制,为中药抗肾癌提供理论基础。方法:选取20只SPF级BALB/c裸鼠随机分为空白对照组(生理盐水)和益气解毒方组,每组10只。建立ACHN人肾癌干细胞裸鼠皮下移植瘤模型,2组分别给予生理盐水和益气解毒方煎剂灌胃,每日2次,连续25 d。于接种30 d处死裸鼠,剥取瘤体后,比较2组裸鼠肿瘤的体积和质量;通过免疫组织化学(SP法)测定移植瘤组织血管内皮因子(VEGF)的表达和微血管密度(MVD)计数值。结果:益气解毒方组和空白对照组的肿瘤体积(mm^3)分别为(304.68±13.53)、(419.60±22.69);质量(g)为(1.74±0.42)、(2.69±0.49);计算益气解毒方的抑瘤率为(35.3±14)%。免疫组化测定2组裸鼠移植瘤VEGF的OD值分别为(0.10±0.02)、(0.17±0.02);MVD计数值分别为(10.5±2.4)、(22.8±2.5)。益气解毒方组的移植瘤体积、质量、VEGF的OD值和MVD计数值较空白对照组均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:益气解毒方对ACHN人肾癌干细胞移植瘤的生长和血管微环境的VEGF、MVD具有明显的抑制作用。

血小板生成素可体外修复原发性免疫性血小板减少症患者受损的内皮细胞

目的研究血小板生成素(TPO)对原发性免疫性血小板减少症(ITP)患者内皮祖细胞(EPC)的保护作用。方法从ITP患者及健康供者标本分离BM-EPCs,将研究对象分为3组:ITP/+TPO组、ITP/-TPO组及正常对照。CCK8法检测TPO对BM-EPC的促增殖作用,流式细胞仪标记小鼠抗人CD133、小鼠抗人CD34和小鼠抗人血管内皮生长因子受体(CD309)单克隆抗体的共表达用以鉴定BM-EPC,免疫荧光实验DiL-Ac-LDL和FITC-UEA-I检测EPCs的数量,成管、迁移实验及BM-EPC与巨核细胞共培养检测BM-EPCs的功能。结果分离的BM-EPCs培养5 d后呈不规则形、椭圆形,培养7~10 d后呈典型长梭形样。CCK-8检测结果显示,TPO促进EPCs增殖,最佳药物浓度为100 ng/mL。流式细胞仪检测各组BM-EPC,结果显示高表达CD34/CD133/CD309,免疫荧光双染细胞数高于ITP/-TPO组(n=8,P<0.05)。与ITP/-TPO组相比,ITP/+TPO组成管能力增强(n=12,P<0.05),共培养巨核细胞数量增多。结论 TPO对ITP患者受损的内皮细胞具有修复作用,主要表现为成管功能及巨核细胞支持功能明显增强。