肿瘤血管正常化时间窗的研究进展

肿瘤血管正常化时间窗是指通过抗血管生成治疗后,异常血管出现“正常化”的一段时间,在此时间窗内肿瘤血管结构和功能趋于正常。血管正常化联合放化疗等可提高疗效,但时间窗不易捕捉且短暂,如何准确检测以及延长时间窗成为难点。本文主要对肿瘤血管正常化时间窗的检测方法、延长方法及临床应用现状作一综述。

网络药理学结合分子对接技术探讨黄芪-莪术促进肺癌肿瘤血管正常化的潜在机制

目的通过网络药理学联合分子对接技术探讨黄芪-莪术促进肺癌肿瘤血管正常化的潜在作用机制,为进一步研究寻找方向。方法利用公共数据库(TCMSP)检索并获取黄芪-莪术活性成分及相关靶点,通过基因卡、OMIM、TTD、药物GKB数据库和药物库数据,发现肺癌血管正常化的相关靶点,Met细胞景观插件ClueGO平台用于基因本体(GO)富集分析和京都基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,最后利用AutoDock及Vina软件进行分子对接打分,Pymol软件进行对接结果的可视化展示。结果共筛选出486个黄芪-莪术生物活性成分和184个黄芪-莪术与肺癌肿瘤血管正常化相关的靶点;根据生物信息学分析,槲皮素、异鼠李素、山奈酚、7-O-甲基异脲醇、芒柄花黄素、毛芯异黄酮可能是黄芪-莪术调控肺癌肿瘤血管正常化的潜在活性成分,而RB1、MAPK1、EGFR、ESR1、AKT1、HIF1A、TP53、STAT1和CCND1是潜在的起效靶点;根据富集和分子对接结果显示异鼠李素与STAT1之间具有较高的结合亲和力,JAK2/STAT1通路可能是黄芪-莪术调控肺癌血管正常化的主要作用通路。结论黄芪-莪术促进肺癌肿瘤血管正常化作用的潜在机制可能是IFN-γ-JAK2/STAT1通路。

血浆指标及DCE-US与肝癌血管正常化时间窗相关性分析

目的对血浆指标及动态对比增强超声(DCE-US)检查肝癌血管正常化时间窗的诊断价值进行分析。方法将60只7~8周龄造模成功的雄性SD大鼠,随机分为实验组(n=30)及对照组(n=30),实验组予索拉菲尼80 mg/kg静脉注射,对照组注射磷酸盐缓冲液(PBS),分别在治疗第0天(用药前一天)、2天、4天、6天及第8天行DCE-US检查。在设定时间点,取大鼠眶后静脉血,应用iTRAQ技术分析血浆中相关成分的变化,利用GEO在线分析工具对差异表达蛋白进行分析;并取大鼠肿瘤血管组织,对其血管正常化指标进行检测,比较两组大鼠上述指标,并对DCE-US及血浆蛋白指标与血管正常化指标的相关性进行分析。结果经索拉菲尼干预后实验组大鼠血管渗透性、血流灌注指数(PI)及峰值时间(TTP)水平下降,α-SMA^(+)/CD31^(+)周细胞覆盖率及MTT水平升高,与对照组比较差异有统计学意义(均P<0.05);而对照组干预前后上述指标无明显变化(均P>0.05)。血浆蛋白组学共筛选出差异蛋白表达12个,其中上调蛋白5个,下调蛋白7个,且差异表达蛋白间形成相互作用关系网,以对氧磷酶(PON1)、淀粉样蛋白A(SAA2)、富组氨酸蛋白(HRG)等蛋白为主要差异蛋白。相关性分析示血管渗透性与PI、TTP、HRG、血红蛋白α-2(HBA2)、血红蛋白β亚基(HBB)、补体C2(C2)呈显著正相关(均P<0.05),与SAA2、载脂蛋白C-Ⅲ(APOC3)、载脂蛋白C-Ⅳ(APOC4)、丛生蛋白(CLU)、PON1、铜蓝蛋白(CP)及B重组蛋白(CFP)呈显著负相关(均P<0.05);α-SMA^(+)/CD31^(+)周细胞覆盖率与SAA2、APOC3、APOC4、CLU、PON1、CP及CFP呈正相关(均P<0.05),与PI、TTP、HRG、HBA2、HBB、C2及补体抗体4A(C4A)呈显著负相关(均P<0.05)。结论PI、TTP、SAA2、APOC3等DCE-US检查及血浆蛋白指标与肝癌血管正常化指标间存在显著相关性,可反映肿瘤血管正常化程度,有助于指导临床治疗。

调控肿瘤微环境实现血管正常化的研究进展

异常肿瘤血管导致低氧、低pH的恶性微环境形成,加剧肿瘤恶化、机体免疫抑制和治疗耐药,肿瘤血管已成为治疗的重要靶点。传统的抗血管生成疗法由于容易产生耐药仍存在争议。基于此,有学者提出肿瘤血管的正常化理论,即肿瘤血管生成回到更成熟和稳定的血管系统。肿瘤微环境(TME)在微血管的启动和发展中起着重要的作用。近年来,许多研究致力于通过TME提高肿瘤微血管正常化治疗效果。本文综述了基于肿瘤微环境在血管正常化中的靶向和重塑策略最新研究进展,并对其中存在的问题及未来的发展进行讨论。

纳米金抑制Ang-2和RGS-5表达导致裸鼠肝癌血管正常化

目的:观察纳米金在一定时间窗内,对裸鼠H22肝癌组织中血管生成素-1(Ang-1)、血管生成素-2(Ang-2)、G蛋白信号调节蛋白-5(RGS-5)表达及肝癌血管正常化的影响。方法:6周龄BALB/c裸鼠48只,从右腋皮下注入H22肝癌细胞,肿瘤形成约3～4 mm大小,随机分为对照组(12只,注入生理盐水)和实验组(36只)。实验组从肿瘤周围及瘤内注入纳米金溶液0.2 mL(浓度为500 nmol/L),每天1次;连续给药3 d、7 d、11d后,分批处死12只,取肿瘤标本,用免疫化学染色法检测Ang-1、Ang-2及RGS-5的表达,并用电镜观察肿瘤血管壁周细胞形态。结果:(1)Ang-1在纳米金治疗后第3 d、第7 d及第11 d阳性率分别为16.7%、50.0%和16.7%,均高于对照组(8.3%),差异显著(P<0.05);其中实验组第7 d时Ang-1阳性率最高,与其在第3 d、第11d时比较,差异显著(P<0.05)。Ang-2在纳米金治疗后第3 d、第7 d及第11 d阳性率分别为33.3%、16.7%和41.7%,均低于对照组(58.3%),差异显著(P<0.05);其中Ang-2在第7 d时阳性率最低,与其在第3 d、第11 d时比较,显著差异(P<0.05)。(2)RGS-5在纳米金治疗后第3 d、第7 d和第11 d阳性率分别为33.3%、16.7%和50.0%,其中第7 d阳性率最低;低于对照组(50.0%)及第3 d、第11 d实验组,差异显著(P<0.05)。(3)不成熟周细胞覆盖率在纳米金治疗后第7 d时最低,为19.6%±4.3%,低于对照组(64.8%±11.7%)及第3 d(32.5%±7.9%)、第11 d(41.2%±9.1%)实验组,差异显著(P<0.05)。电镜观察见实验组裸鼠在纳米金治疗后第7 d血管外壁周细胞形态多数趋于正常,完整覆盖内皮细胞;而对照组周细胞形态大小不一、结构不完整,对内皮细胞覆盖少。结论:纳米金在其用药7 d时间窗内,能最大限度地通过抑制Ang-2和RGS-5在裸鼠肝癌组织中的过度表达,减少不成熟周细胞对新生血管的覆盖,使裸鼠肝癌血管正常化。

三阴性乳腺癌模型裸鼠血管正常化后对紫杉醇的反应

目的:通过观察人三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)模型裸鼠血管正常化后对紫杉醇的反应,探讨重组人内皮抑素与紫杉醇在血管正常化时间窗内联用是否优于紫杉醇单用并分析磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)在早期评估化疗的作用。方法:将人TNBC细胞株MDA-MB-231种植于36只BALB/c-nu雌性裸小鼠的右下腹部皮下,随机分成4组(模型组、重组人内皮抑素治疗组、紫杉醇治疗组及人内皮抑素联用紫杉醇治疗组),每组有7只完成实验。重组人内皮抑素于实验开始时给药,连续使用17 d,紫杉醇于实验第6天和第12天分别给药,所有用药均为腹腔注射,用量均为10 mg·kg^(-1)·d^(-1)。治疗前1 d及注射实验试剂后5、11、17 d进行MRI扫描,所有荷瘤鼠均在最后一次MRI扫描后颈椎脱位处死,切下瘤体,进行病理学及免疫组化检测,测定肿瘤微血管密度(microvessel density,MVD)及Ki67表达。结果:第17天,联用组移植瘤体积小于模型组及重组人内皮抑素治疗组(P<0.05),但与紫杉醇治疗组比较无显著差异。第11天,紫杉醇治疗组的慢弥散系数大于模型组,联用组慢弥散系数大于重组人内皮抑素治疗组(P<0.05)。解剖各组荷瘤鼠未见远处转移病灶。HE染色显示4组肿瘤外周均有明显坏死,且药物治疗组坏死程度均高于模型组。药物治疗组的MVD均小于模型组,且药物联用组均小于药物单用组(P<0.05)。药物联用组Ki67表达较重组人内皮抑素组明显降低,但与紫杉醇治疗组相比无显著差异。结论:在血管正常化时间窗内,重组人内皮抑素联合紫杉醇化疗对TNBC移植瘤虽有明显的抑瘤作用,但疗效未优于紫杉醇;慢弥散系数可以早期预测治疗效果。

血管正常化与肿瘤免疫治疗

免疫治疗是一种颇有前景的抗肿瘤策略。然而,肿瘤中的免疫抑制微环境阻碍了免疫治疗的发展。异常肿瘤血管造成的缺氧,使免疫细胞趋向免疫抑制。并且异常血管通过分泌生长因子及细胞因子,改变免疫细胞的增殖、分化及功能,最终形成免疫抑制的微环境。因此,有效的利用血管生成及肿瘤免疫之间的相互作用,适当的抑制血管形成,促进肿瘤血管正常化,可以改变肿瘤的免疫抑制微环境,成为改善免疫治疗的新策略。现就血管正常化与肿瘤免疫的关系,及二者的联合治疗进行综述。。

晚期非小细胞肺癌血管正常化时化疗的临床观察

目的探讨重组人血管内皮抑制素(恩度)诱导肿瘤血管正常化时联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及安全性。方法收集经病理组织学或细胞学确诊的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者43例,随机分为恩度"窗口期"联合化疗组(A)和恩度同步化疗组(B)。A组21例,具体为:恩度15mg静滴,d1～d14;多西紫杉醇75mg/m2静滴,d5;B组22例,恩度用法同A组,多西紫杉醇75mg/m2静滴,d1。两组均21天为1周期。按照RECIST 1.1和NCI CTC 3.0标准分别评价近期疗效和毒副反应。用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果 A、B两组患者的有效率分别为14.2%和9.1%(P=0.63),疾病控制率分别为57.1%和54.6%(P=0.76),中位无进展生存期分别为3.7个月和3.5个月(P=0.19),中位总生存期分别为10.2个月和10.5个月(P=0.77)。两组的主要不良反应表现为脱发、血液学毒性和乏力,差异无统计学意义。结论恩度"窗口期"联合化疗与恩度同步化疗治疗NSCLC在有效率、生存期和不良反应方面未见明显差异。

重组人血管内皮抑素在非小细胞肺癌患者肿瘤血管正常化时间窗研究

目的重组人血管内皮抑素(恩度)在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中存在肿瘤血管正常化时间窗,但是目前各家报道结果不一致,因此本研究采用CT灌注扫描方法研究重组人血管内皮抑素治疗NSCLC的肿瘤血管正常化时间窗。方法对30例不能手术的NSCLC患者进行重组人血管内皮抑素治疗,分为3组,每组各10例,分别于用药前、用药后1~3天及用药后4~7天进行CT灌注扫描,通过计算血流量(blood flow,BF)、血容量(blood volume,BV)、对比剂通过时间(mean transis time,MTT)、表面通透性(permeability surface,PS)等参数,研究重组人血管内皮抑素治疗NSCLC的肿瘤血管正常化时间窗。结果通过对重组人血管内皮抑素治疗NSCLC在不同时间的CT灌注扫描参数,确定重组人血管内皮抑素治疗NSCLC的肿瘤血管正常化时间窗为用药后1~3天。结论重组人血管内皮抑素在NSCLC患者肿瘤血管正常化的时间窗为用药后1~3天,可为联合其他治疗提供参考。

扶正培本治则方药调节肿瘤微环境免疫与血管正常化的思路研究

"血管正常化时间窗"的发现是目前抗肿瘤血管生成领域研究的热点之一。将现代肿瘤微环境学说与抗肿瘤血管生成领域研究热点相结合,提出应用扶正培本治则方药调节肿瘤微环境免疫与血管的正常化的理论构想,主张通过扶正培本为主导的中药复方对肿瘤"微环境免疫与血管正常化"的调节作用与机制研究,探索中晚期非小细胞肺癌中医药抗血管生成治疗"血管正常化时间窗",为阐明扶正培本方药为主导的抗肿瘤侵袭与转移机制,联合放化疗最佳时机的选择,中医药抗血管生成疗效评价方法,提供初步的理论与实验依据,指导临床用药。

肿瘤微环境和血管正常化在中西医结合治疗肿瘤中的作用机制探讨

肿瘤内部血管异常是造成肿瘤微环境异常的重要因素,而微环境不仅与肿瘤恶性程度转移复发密切相关,其所造成的酸性环境、乏氧等因素严重影响肿瘤的常规治疗及放化疗疗效。以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)为目标靶点的抗肿瘤新生血管治疗药物不仅能拮抗肿瘤血管新生,而且能在一定程度上促进肿瘤内部血管正常化,从而降低细胞间质压,改善肿瘤内部血供,提高放化疗的疗效。既往的临床及基础研究已证实,许多中药在与放化疗联合的综合治疗中具有增敏增效作用,同时近年研究亦证明许多中药具有抗肿瘤血管新生并降低血清VEGF浓度、抑制VEGF表达作用。因此,从促肿瘤血管正常化角度探讨中医药抗肿瘤机制对寻找中医疗法在综合治疗中时间的切入点,优化治疗方案,并进一步阐明中医药在综合治疗中的作用开辟了一个全新的领域。

骨内单次注射辛伐他汀促进小鼠乳腺癌肿瘤血管正常化的研究

目的研究骨内单次注射辛伐他汀对小鼠乳腺癌肿瘤血管结构和功能的影响。方法构建小鼠乳腺癌原位模型,分别给予骨内单次注射辛伐他汀(50μg)或空白载体。α-SMA/CD31免疫荧光双染观察肿瘤血管的周细胞/血管内皮细胞覆盖率;尾静脉注射伊文氏蓝染料观察肿瘤血管渗透性;免疫组化检测肿瘤内部HIF-1α表达水平的变化。结果免疫荧光双染发现与对照组相比辛伐他汀组肿瘤血管周细胞覆盖增多(P<0.05);肿瘤组织内伊文氏蓝含量显著降低(P<0.05),提示肿瘤血管渗透性减低,肿瘤血管趋于成熟;免疫组化显示肿瘤内部HIF-1α的表达水平降低,乳腺癌肿瘤组织缺氧改善。结论骨内单次注射辛伐他汀能够提高新生血管的周细胞覆盖,促进乳腺癌肿瘤血管正常化。

左旋多巴诱导对大鼠C6胶质瘤血管正常化的作用及可能的分子机制研究

目的研究左旋多巴诱导神经胶质瘤血管正常化的作用及可能的分子机制。方法将大鼠C6胶质瘤细胞接种于Wistar大鼠右后肢皮下,建立大鼠C6胶质瘤皮下移植瘤模型。将动物随机分为三组,每组10只:对照组大鼠腹腔注射等体积的生理盐水,每天一次,连续11 d。低、高剂量组大鼠分别给多巴胺25 mg/(kg·d)和50 mg/(kg·d)腹腔注射,连续11 d。每隔一天测量肿瘤的最长径和最短径,计算肿瘤体积大小。采用免疫组化技术检测CD31、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和Ⅳ型胶原(CollagenⅣ)表达水平,计算血管成熟指数(VMI)。采用伊文思蓝(EB)法测定肿瘤血管渗透性。采用免疫组化技术检测缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和并检测血管内皮生长因子(VEGF)表达。结果多巴胺可剂量依赖性降低大鼠C6皮下移植瘤的体积,并在7～11 d尤为显著;在给药后11 d,与对照组相比,多巴胺低、高剂量组大鼠皮下C6胶质瘤重量显著降低(P <0. 05);与对照组相比,低、高剂量组CD31、Collagen IV表达显著降低,α-SMA、VMI表达显著增加(P <0. 05);与对照组相比,低、高剂量组肿瘤组织中EB含量显著降低(P <0. 05);与对照组相比,低、高剂量组HIF-1α和VEGF表达显著降低(P <0. 05)。结论左旋多巴可抑制大鼠C6胶质瘤生长,其作用机制可能与靶向VEGF诱导肿瘤血管正常化有关。

血管正常化提高肿瘤治疗疗效

抗血管生成治疗作为肿瘤靶向治疗方式已得到临床广泛应用。抗血管生成治疗诱导的血管正常化效应机制,可以逆转肿瘤内部结构和功能异常的新生血管,改善肿瘤微环境的组织间隙高压、低氧和酸中毒,提高放化疗及免疫治疗的疗效。

贝伐珠单抗诱导肿瘤血管正常化的时间窗及与紫杉醇联合治疗肺癌荷瘤鼠的实验研究

目的探讨贝伐珠单抗诱导肿瘤血管正常化的时间窗及贝伐珠单抗联合紫杉醇对小鼠肺腺癌移植瘤的抑瘤效果。方法选取成功构建的人肺腺癌A549裸鼠皮下移植瘤模型54只,实验分为两部分:第一部分荷瘤小鼠24只随机分为两组:对照组和贝伐珠单抗组各12只,分别腹腔注射生理盐水和贝伐珠单抗5 mg/kg,于给药后选取第1、3、5、8天共4个时间点,每个时间点各3只,测量瘤体体积及裸鼠体质量,采用Western blotting和免疫荧光法分别检测瘤体内血管内皮生长因子(VEGF)水平和微血管密度(MVD)。第二部分小鼠30只随机分为四组:对照组、紫杉醇单药组和贝伐珠单抗单药组各5只及联合组15只。联合组于贝伐珠单抗给药当天及给药后第3、5天各选取5只腹腔注射紫杉醇,紫杉醇和贝伐珠单抗的剂量分别为3 mg/kg和5 mg/kg,于给药后选取第3、7、10、14、17、20天共6个时间点测量瘤体体积,21天后处死裸鼠称取瘤体质量,采用Western blotting和免疫组化法分别检测瘤体VEGF水平和MVD。结果在第一部分实验中,与对照组相比,贝伐珠单抗组给药后肿瘤的生长得到抑制,以第三天抑制效应最显著,此时瘤体的体积最小,瘤体内VEGF含量表达减少,瘤体MVD也相应减少。在第二部分实验中,与对照组相比,贝伐珠单抗不同时间点联合紫杉醇给药均可显著抑制肿瘤生长,以贝伐珠单抗联合紫杉醇第三天给药组抑制效应更为显著,且瘤体的体积、质量、VEGF含量及MVD均较其他联合给药组少。结论贝伐珠单抗诱导的血管正常化时间窗可能在给药后第1~3天,在该时间窗内联合紫杉醇可达到最大的抗肿瘤效应。

抗肿瘤血管生成治疗中血管正常化窗口期血液灌注数值模拟初探

目的研究在抗血管生成因子——内皮抑制素(ES)作用下,血管正常化窗口期肿瘤血管渗透率变化对血液灌注的影响。方法数值模拟在ES作用下肿瘤血管正常化期过程中的血液灌注。设血液为不可压缩牛顿流体,肿瘤内间质流动遵循Darcy定律,管内流量用扩展的Poiseuille定律,跨壁流量采用Starling定律,以肿瘤血管渗透率表征血管正常化期肿瘤血管的变化。用差分迭代法数值计算肿瘤血液灌注组织间质压强。结果在ES作用下出现的"血管正常化窗口期",肿瘤毛细血管渗透率将下降,肿瘤组织间质高压降低,在肿瘤血管渗透率和正常血管一致时,肿瘤组织间质压强明显下降,压强梯度上升。此后肿瘤毛细血管渗透率上升,肿瘤组织间质压强又增高,压力梯度下降。结论ES不仅抑制了肿瘤血管生成,而且随肿瘤血管渗透率的变化,在"血管正常化窗口期"改善了肿瘤血液动力学环境,有利于其他治疗肿瘤药物的输运。抗肿瘤血管生成与其他方法联合可望有较好的疗效。

靶向周细胞肿瘤血管正常化:重塑肿瘤微环境的新策略

近年研究表明,周细胞(PCs)与肿瘤微环境(TME)内的各类细胞成分(如癌细胞、基质细胞、免疫细胞)存在紧密的相互作用关系,可通过异常的旁分泌通路介导肿瘤偏好性的肿瘤血管新生及失能,形成免疫抑制性TME并促进肿瘤进展。结合最新的非小细胞肺癌研究进展,本文就PCs在TME中的潜在功能与作用进行了综述,并讨论了靶向PCs的肿瘤抗血管治疗及肿瘤血管正常化治疗在重塑TME中的潜在价值,即通过靶向PCs肿瘤血管正常化而突破现阶段联合抗血管治疗实体瘤的困境,该理念或将成为改善化疗、小分子抑制剂靶向治疗及免疫检查点抑制剂治疗等联合抗肿瘤治疗的新策略。

丹参酮ⅡA靶向Ang2/Tie2轴诱导缺血性损伤和肿瘤血管正常化

目的丹参酮ⅡA(TanⅡA)是丹参的活性成分,在改善血液循环和延缓肿瘤进展方面具有重要作用。然而对TanⅡA治疗效果的潜在机制尚不完全了解。本研究建立HT-29人结肠癌异种移植和后肢缺血动物模型,以研究TanⅡA在调节异常血管系统中的作用。方法选取BALB/cNude小鼠,建立异病同体小鼠模型,造模成功后ig给予TanⅡA 10,30和90 mg·kg^(-1),采用激光多普勒血流仪分别对术前、术后以及术后第7,14和21天下肢血流进行监测,通过下肢外观评分、腓肠肌组织H&E染色、免疫组化染色和免疫荧光染色评价TanⅡA对缺血下肢血管正常化的影响;通过分析结肠癌皮下移植瘤相对增殖率、肿瘤大小、肿瘤质量和血管渗漏及结合免疫荧光和免疫组化等检测方法评价TanⅡA对肿瘤组织血管正常化的影响。结果TanⅡA能显著促进缺血损伤后的血流,减轻缺氧,改善肌肉质量,改善病理损伤。Tan-ⅡA还可促进HT-29肿瘤血管结构的完整性,减少血管渗漏,减轻缺氧。此外,TanⅡA显著降低了这2种病理状态下Ang2的分泌,并增强Tie2的激活,导致血管通透性降低和血管完整性提高。在机制上,TanⅡA通过靶向Ang2-Tie2-Akt-MLCK级联反应维持血管稳定性。结论TanⅡA通过调节Ang2/Tie2信号轴使肿瘤和缺血性损伤中的血管正常化。

丹酚酸B促进乳腺癌小鼠肿瘤血管正常化

目的中医辨证中,丹参属活血化淤药,能够治疗瘀血症候,肿瘤作为癥积,属久瘀所致。基于丹参在心肌缺血、冠心病等疾病中发挥改善血管结构和促进血管灌注的作用,而肿瘤血管也存在结构异常和灌注不足的特征,本研究着眼于丹参主要活性成分丹酚酸B对于肿瘤微血管的调控,是否能促进肿瘤血管正常化。方法选用健康雌性小鼠,注射乳腺癌细胞悬液,构建小鼠原位乳腺癌模型,分为模型组、丹酚酸B低剂量给药组、高剂量给药组。每3 d测定肿瘤体积。实验周期结束,每组选择小鼠进行尾静脉注射TRITC-Dextran和Pimonidazole,考察肿瘤血管渗漏以及缺氧状况。利用扫描电子显微镜,观察不同组别内部血管内皮内衬。使用免疫荧光染色,测定CD31/α-SMA、CD31/NG2、CD31/VE-cadherin、CD31/claudin5等,分析肿瘤血管结构。使用小动物光声成像系统,考察肿瘤组织内部的血氧灌注情况,评判肿瘤血管功能。结果与模型组相比,丹酚酸B低剂量和高剂量组均没有显著抑制肿瘤体积增长。免疫荧光结果显示,相比于模型组,丹酚酸B低剂量组和高剂量组能够显著的增加肿瘤血管成熟细胞覆盖率(P<0.05),并增强内皮细胞间的紧密连接(P<0.05)。CD31/TRITC-Dextran结果显示,丹酚酸B能够显著降低肿瘤血管的渗漏,能够促进肿瘤血管结构的完整。Pimonidazole免疫荧光结果显示,丹酚酸B低剂量组和高剂量组的血管缺氧情况得到显著改善(P<0.05)。活体成像系统结果显示一致结果,丹酚酸B能够促进肿瘤组织内部的血氧灌注。结论丹酚酸B作为活血化瘀中药丹参中主要活性成分,能够通过促进肿瘤血管壁成熟细胞覆盖、加强肿瘤内皮细胞间紧密连接,从而改善血管渗漏,促进血管携氧功能。揭示其促进肿瘤血管正常化的作用。

恩度抗血管生成和在肿瘤血管正常化中的研究进展

实体瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管生成,由此提出了抗肿瘤血管生成治疗。由于其靶点主要是肿瘤新生血管,因此现已成为抗肿瘤治疗最受瞩目的领域之一。随着对其研究的深入,又指出并非是最大限度抗肿瘤血管生成,而是应该使肿瘤血管正常化,以增加氧供和降低组织间质压力,使化疗药物更好更均匀的进入肿瘤组织内,但是这种正常化是有一定时间限制的。如何将抗血管生成药物和放化疗进一步更好的结合以达到更好的疗效,用更有效更无创的分子影像技术等手段对其进行评价,以便更好的运用于临床将是我们研究的重点。