抗肿瘤血管生成类药物致蛋白尿的机制及临床诊治

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)在生理和病理性血管生成中发挥关键作用。由于恶性肿瘤生长离不开新生血管支持,因此抑制VEGF/VEGFR系统的抗肿瘤血管生成药物已成为肿瘤药物治疗重要手段之一。随着药物在临床上被广泛应用,部分患者在用药过程中发生以蛋白尿为表现的肾毒性,其发病机制尚不明确。现就抗肿瘤血管生成药物临床使用致蛋白尿的发生率、机制及临床诊治作一综述,旨在为临床用药提供参考。

972例抗肿瘤血管生成类药品不良反应自发报告分析

目的了解抗肿瘤血管生成类药品不良反应(ADR)发生特点。方法回顾性分析我中心ADR数据库中2008-2019所有抗肿瘤血管生成类的药品相关ADR自发报告,对患者年龄、性别、怀疑药品、累及系统/器官损害、临床表现、ADR发生时间、关联性评价及转归等情况进行统计分析。结果共纳入972例ADR报告,累及系统/器官达18个。其中严重ADR报告262例,占26.95%。在972例ADR报告中,患者男女比例为1.93∶1,年龄以≥45岁为最多,占83.02%;引发ADR最多的前5种药品为阿帕替尼(31.69%)、贝伐珠单抗(20.16%)、索拉非尼(18.00%)、重组人血管内皮生长抑素(14.30%)、安罗替尼(8.95%)。严重ADR以高血压、血小板减少、肝功能异常和手足综合征较为多见。结论抗肿瘤血管生成类药品所致ADR累及部位广泛,有必要进行重点品种的主动监测。

环境激素类农药甲氧滴滴涕与子宫内膜血管生成研究进展

环境激素干扰内分泌代谢机制,造成内分泌失调,可能阻碍生物体生殖功能和引发恶性肿瘤.目前,DDT已经被甲氧滴滴涕广泛替代,但后者依然具有雌激素样作用,能干扰多种动物的生殖内分泌系统.月经周期中子宫内膜血管生成与卵巢激素有关.在增殖期内膜毛细血管生长与内皮细胞DNA合成伴随,提示雌激素对血管生成有影响.本文根据相关文献资料,对环境激素类农药甲氧滴滴涕可能影响子宫内膜血管生成做了综述和介绍,为国内环境激素类农药方面的研究提供参考.

胰高血糖素样肽1通过类血管生成因子4调节糖尿病db小鼠棕色脂肪活性的机制

目的探究胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)通过类血管生成因子4(angiopoietin-like protein 4,ANGPTL4)参与棕色脂肪(brown adipose tissue,BAT)功能的调节。方法小鼠分组后皮下埋泵干预6周,取材前进行葡萄糖耐量试验及pet-CT,取空腹血、棕色脂肪及肝脏进行胆固醇和三酰甘油定量、FPLC、qPCR、Western blotting、转录组测序等实验。结果GLP-1类似物Exendin-4(Ex-4)改善糖尿病db/db小鼠糖耐量异常,降低外周血和BAT中三酰甘油浓度。Ex-4促进棕色组织UCP-1表达,pet-CT提示活性增加。Ex-4促进BAT中ANGPTL4的表达,ANGPTL4缺失降低了BAT活性。结论GLP-1促进BAT活性伴有ANGPTL4表达水平的升高,ANGPTL4的缺失降低了BAT活性和功能,可能成为BAT活性调控的治疗靶点。

颅内动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者血清血管生成素-1/-2的表达

颅内动脉瘤（intracranial aneurysms,ICA）是在各种因素的影响下,发生在颅内动脉壁的囊性突起,是引起蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）的主要原因之一[1]。ICA的形成机制尚不十分明确,可能与脑血管壁损伤-修复的平衡受到破坏有关。

VEGF、ANG-1、ANG-2、TSP-1的表达与胆管细胞性肝癌血管生成和侵润转移的关系

目的:研究血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素-1(ANG-1)、血管生成素-2(ANG-2)、血小板反应蛋白-1(TSP-1)的表达与胆管细胞性肝癌(CCC)血管生成和侵润转移的关系。方法:对33例手术切除的CCC标本进行CD34、VEGF、ANG-1、ANG-2和TSP-1的免疫组化染色,研究VEGF、ANG-1、ANG-2、TSP-1的表达与胆管细胞性肝癌血管生成和肿瘤门静脉侵犯、肝内转移、淋巴结转移以及肿瘤分化水平之间的关系。结果:本组CCC的微血管密度(MVD)为(87.2±52.6)/mm2,VEGF、ANG-1、ANG-2和TSP-1的阳性率分别为75.6%、36.0%、57.6%和45.5%。VEGF和ANG-2的阳性表达与高MVD相关,TSP-1则与MVD负相关(P<0.01,P<0.05,P<0.01)。阳性TSP-1与肝内转移正相关(46.7%vs5.6%,P<0.05)。结论:CCC瘤内的血管新生活跃,VEGF和ANG-2的阳性表达与CCC血管生成正相关,TSP-1则与其负相关,TSP-1的阳性表达还与肝内转移相关,VEGF、ANG-1、ANG-2的表达与肿瘤的侵润转移未见显著相关。

重组腺病毒介导的血管生成素改善缺血性心脏病的实验研究

目的观察重组腺病毒介导的血管生成素促进慢性缺血心肌血管生成,并改善心肌血流灌注和心功能的有效性。方法置Ameriod环建立猪慢性心肌缺血模型,并随机分为3组,血管生成素腺病毒组,空病毒组,对照组。分别心内注射腺病毒介导的血管生成素基因、空病毒和生理盐水。通过冠状动脉造影、心脏超声、核磁心肌灌注成像、病理学观察等评价血管生成素的治疗效果。结果置环后的猪均为有效的动物模型。注射血管生成素的缺血心肌模型侧支血管增生明显,血管计数增加,Rentrop分数、面积变化分数改善,梗死区缩小,缺血区血管密度增高尤其是内皮细胞、平滑肌细胞增加,凋亡细胞减少、细胞之间的黏附性增加。结论腺病毒介导的血管生成素基因治疗缺血性心脏病可明显改善心功能,使局部血液循环明显改善。

血管生成素与妊娠

血管生成素(Angs)是近年来研究发现的一组促血管生成的调节因子,由血管内皮细胞分泌,其在血管的发生、发展过程中发挥着重要的作用。Ang-1和Ang-2促进肿瘤血管的生成和肿瘤细胞的浸润,妊娠过程中,胚胎的植入和肿瘤的浸润过程是相似的,Angs及其受体酪氨酸激酶-2受体(Tie-2)在胎盘和胎儿中都有表达,对胚胎的植入、胎盘血管的生成以及胎儿的生长发育都有重要的作用。因此,在妊娠过程中,如果任何一个环节出现血管生成障碍,将会导致胚胎植入失败或妊娠并发症等的发生。对Angs对妊娠作用的进一步研究,将有助于妊娠期疾病的诊断、治疗。

兔缺血心肌组织PTEN及VEGF的表达和血管生成关系的研究

目的研究家兔急性心肌梗死(AMI)后梗死边缘区心肌组织10号染色体上缺失的磷酸酶与张力蛋白同源物基因(PTEN)及血管内皮生成因子(VEGF)的表达与血管生成的关系。方法 20只日本大耳白兔,随机分为AMI组(n=15)和假手术(SH)组(n=5),AMI组又分为术后AMI1、2、4周组,每组5只。AMI组结扎左冠状动脉回旋支建立AMI模型,SH组回旋支仅穿线不结扎血管。Ⅷ因子免疫组化测定梗死边缘区毛细血管密度,免疫组化及QRT-PCR检测梗死边缘区心肌VEGF的表达,Western blotting及QRT-PCR检测梗死边缘区心肌PTEN的表达。结果 AMI组梗死边缘区心肌组织VEGF的表达较SH组明显减少(P<0.01),PTEN的表达明显高于SH组(P<0.01)。AMI4周时梗死边缘区心肌组织的毛细血管密度(45.4±10.0/mm2)与SH组(103.2±13.3/mm2)比较明显减少(P<0.01)。PTEN蛋白及mRNA表达与VEGF表达之间均呈负相关(r=-0.990,P<0.05;r=-0.994,P<0.01)。结论 AMI后心肌组织中PTEN的表达增加抑制了VEGF水平,从而使梗死边缘区心肌组织的血管生成减少;抑制PTEN的表达可能改善缺血心肌的血液灌注。

内皮一氧化氮合酶表达与人胃癌血管生成表型及不良预后的相关性研究

目的:研究一氧化氮合酶Ⅲ(nitric oxide synthaseⅢ,NOSⅢ)与血管生成表型、转录因子Sp1表达的关系,以及它对胃癌患者生存率的影响。方法:选取86个胃癌病例组织样本,利用免疫组化方法检测组织中NOSⅢ、Sp1以及肿瘤微血管密度(MVD)表达水平。结果:在原发肿瘤及转移淋巴结中,NOSⅢ的表达远远高于其在正常胃黏膜中的表达。在原发肿瘤中,NOSⅢ表达与Sp1(P=0.001)表达及MVD(P=0.001)的状态高度相关。与Sp1表达阴性的患者相比,Sp1表达强阳性的患者高度表达NOSⅢ和MVD。单因素生存分析显示,NOSⅢ、Sp1及MVD高表达提示患者预后较差。多因素Cox比例风险模型显示,NOSⅢ、Sp1高表达以及分期较晚是影响患者预后的独立因素。结论:NOSⅢ在胃癌的血管生成及浸润中可能起重要作用。

血管生成因子AGGF1表达与结肠癌患者预后关系的研究

背景:血管生成在肿瘤生长和转移过程中起关键作用。AGGF1是一个新发现的血管生成因子,在多种恶性肿瘤中存在异常表达。目的:探讨AGGF1表达与结肠癌患者预后的关系。方法:收集西安市第一医院2010年1月—2012年12月80例结肠癌手术患者的癌组织和配对癌旁组织标本,以免疫组化法检测AGGF1表达。分析癌组织AGGF1表达与肿瘤临床病理特征和患者预后的关系,以Cox回归模型分析结肠癌患者的预后影响因素。结果:结肠癌组织AGGF1表达阳性率显著高于癌旁组织(67.5%对32.5%,P<0.05),并与肿瘤分化程度、淋巴结转移、血管淋巴管浸润和TNM分期显著相关(P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲线分析显示,AGGF1阴性表达结肠癌患者的生存率显著高于AGGF1阳性表达患者(P<0.05)。单因素和多因素分析表明,AGGF1与结肠癌患者预后显著相关(OR=2.09,95%CI:1.67～4.45,P=0.011;OR=1.98,95%CI:1.72～4.59,P=0.000)。结论:结肠癌组织中血管生成因子AGGF1表达显著升高,并与肿瘤转移和患者预后不良相关,是一个潜在的预后指标,值得进一步深入研究。

肝脏快速容积采集动态增强扫描对前列腺癌的诊断价值及与血管生成对照分析

目的:探讨肝脏快速容积采集技术(LAVA)动态增强扫描对前列腺癌的诊断价值,并结合病理初步分析前列腺病变与血管生成的相关关系。方法:回顾性分析经穿刺活检及手术病理证实的前列腺癌和前列腺增生各40例的MRI表现,术前均行MRI常规平扫和LAVA动态增强扫描,观察病灶LAVA动态强化特征并获得TIC,分析其参数变化,同时对证实的病理标本行血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度(MVD)测定。结果:病变TIC分为3型:Ⅰ型为缓慢强化型,Ⅱ型为平台型,Ⅲ型为速升下降型;Ⅰ型多见于前列腺增生,Ⅱ型既可见于前列腺癌,又可见于前列腺增生,Ⅲ型以前列腺癌为主。前列腺癌组病灶强化峰值时间早于前列腺增生组,强化程度和强化率均高于前列腺增生组(均P<0.05)。前列腺癌组MVD值及VEGF表达明显高于前列腺增生组(均P<0.05)。结论:LAVA动态增强扫描强化特征有助于前列腺增生与前列腺癌的诊断与鉴别诊断,且能反映前列腺癌及前列腺增生血管生成的不同状况。

不稳定型心绞痛患者血清血管生成素样蛋白2水平变化及临床意义

目的探讨不稳定型心绞痛(UAP)患者血清血管生成素样蛋白2(Angptls 2)水平的变化及临床意义。方法选取2016年3—12月住院治疗的胸痛待查患者127例,根据冠状动脉造影结果分为UAP组(n=92)和对照组(n=35);根据冠状动脉病变支数将UAP患者分成单支病变组(n=29)、双支病变组(n=48)和多支病变组(n=15);根据冠状动脉狭窄程度将UAP患者分成轻度闭塞组(n=26)、中度闭塞组(n=27)、重度闭塞组(n=26)和完全闭塞组(n=13)。采用免疫吸附试验(ELISA法)检测血清Angptls 2水平。结果与对照组比较,UAP组体质量指数(BMI)、总胆固醇(TC)、低密度总蛋白-C(LDL-C)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、血肌酐(Scr)、同型半胱氨酸(Hcy)和Angptls 2水平均升高,差别均有统计学意义(P<0.05);多支病变组患者血清Angptls 2水平高于双支病变组和单支病变组,且双支病变组高于单支病变组,差别均有统计学意义(P<0.05);血清Angptls 2水平比较:完全闭塞组>重度闭塞组>中度闭塞组>轻度闭塞组,差别均有统计学意义(P<0.05);多重线性回归分析结果显示,hs-CRP,LDL-C及冠状动脉狭窄度≥76%、Gensini评分与UAP患者血清Angptls 2水平相关(偏回归系数=0.033,0.004,6.219和4.830,P<0.05)。结论 UAP患者血清Angptls 2水平升高,且与冠状动脉病变支数和狭窄程度有关,可作为反映冠状动脉病变严重程度的指标。

血清血管生成素对蛛网膜下腔出血患者临床转归的评估价值

[目的]探讨动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者血清血管生成素（Ang）变化情况及其对患者预后的影响。【方法】选择2012年3月至2015年3月本院神经外科住院治疗的98例aSAH患者（aSAH组）及同期于本院健康管理中心体检的100例健康体检者（对照组）为研究对象，比较两组人群血清Ang-1、Ang-2及其受体Tie-2水平。并于治疗6个月后采用格拉斯哥预后评分（GOS）对aSAH患者的临床转归进行评价，分析Ang等因素对aSAH患者临床转归的影响。【结果】aSAH组患者Ang-1、Ang-2和Tie-2表达水平分别为（75．42±23．96）ng／mL、（3．41±2．05）ng／mL、（35．68±8．71）ng／mL，显著高于健康对照组（33．81±11．25）ng／mL、（2．37±1．47）ng／mL、（28．93±6．34）ng／mL，差异均有统计学意义（P〈0．05）。单因素分析结果显示：年龄、Fisher分级、Hunt-Hess分级、动脉瘤大小、Ang-1和Tie-2与aSAH患者的临床转归有显著相关性（P〈0．05）。将上述因素作为自变量纳入多因素非条件Logistic回归分析，结果显示：年龄〉50岁、Fisher分级、Hunt-Hess分级、动脉瘤大小及Ang-1水平是影响患者临床转归的主要因素（P〈0．05）。【结论】aSAH患者早期高水平的Ang-1有益于改善患者的预后，对于预测患者的临床转归有一定的价值。

体内外高糖对血管生成素样蛋白3表达的影响

目的:观察人体血液中葡萄糖浓度对血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)基因及蛋白质表达的影响,探讨ANGPTL3与糖尿病发生的关系。方法:以人血清和L02细胞作为研究对象,从临床采集健康人(健康对照组)、高血糖组空腹血清各10例,各组男女比例均为5∶5。用ELISA法测定血清ANGPTL3蛋白质浓度、全自动生化仪测定血糖浓度。将L02细胞置于含5.6、7.1、11.2及20.0mmol/L葡萄糖培养基中培养,以葡萄糖浓度5.6mmol/L为对照组,用RT-PCR方法检测L02细胞ANGPTL3的mRNA表达量,并用Western Blot方法检测其蛋白质表达量。结果:高血糖组血清ANGPTL3蛋白质含量较健康组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。体外培养基中高浓度葡萄糖可以促进L02细胞ANGPTL3基因和蛋白质表达,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论:体内外高糖环境均可以上调ANGPTL3的表达。ANGPTL3高表达可能与糖尿病发生存在一定关联。

人促黄体激素释放素-血管生成素重组毒素的表达及其体外抗肿瘤效应的实验

目的构建表达人促黄体激素释放素-血管生成素(luteinizing hormone releasing hormone-angiogenin,LHRH-PⅡ-ANG)重组毒素并研究体外抗肿瘤活性。方法利用分子生物学技术构建并在大肠杆菌中表达LHRH-PⅡ-ANG重组毒素,对以包涵体形式表达的重组毒素进行了复性。利用结晶紫法检测了复性重组毒素对人喉癌细胞系Hep2和CNE-2生长的影响并计算IC50值。结果利用基因工程技术,成功构建并在大肠杆菌中表达了LHRH-PⅡ-ANG重组毒素。重组毒素以包涵体的形式表达获得了表达。用梯度透析法对变性重组毒素进行了复性。复性后的重组毒素对正常细胞系没有毒性,而对人喉癌细胞系Hep2和CNE-2具有特异性杀伤作用,IC50值分别为21.37μg/ml和28.61μg/ml。结论成功构建了LHRH-PⅡ-ANG重组毒素,复性后的重组毒素对人喉表皮样细胞癌细胞Hep2和鼻咽癌细胞CNE-2-2的生长有明显的抑制作用。

促血管生成素表达与人脑胶质瘤血管生成的关系研究

目的:研究促血管生成素(angiopoie-tins,Angs)蛋白表达水平与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factar,VEGF)和肿瘤内微血管密度(microvascular density,MVD)的关系,探讨其在人脑胶质瘤血管生成中的作用。方法:采用免疫组化方法检测42例人脑胶质瘤组织中Ang-1、Ang-2和VEGF的蛋白表达水平,并以抗CD34单克隆抗体显示血管内皮细胞,根据CD34阳性的血管计数来判定MVD。结果:42例人脑胶质瘤中,Ang-1+肿瘤的MVD比Ang-1-肿瘤高,但两者差异无统计学意义,P=0·156;Ang-2-和Ang-2+平均MVD分别是27·67和49·63,Ang-2+肿瘤MVD显著高于Ang-2-肿瘤,P=0·000。VEGF阳性表达时,Ang-2+肿瘤平均MVD显著高于Ang-2-肿瘤,分别为56·00和36·75,P=0·001;而VEGF阴性组中,Ang-2+肿瘤平均MVD与Ang-2-肿瘤几乎相等,分别为53·17和47·36,P=0·109。随胶质瘤恶性程度增加,Ang-1和Ang-2阳性表达率均升高,但Ang-2升高更明显,不同级别间Ang-2表达水平差异有统计学意义。结论:Ang-2高表达与人脑胶质瘤血管新生密切相关,Ang-2可以作为评价胶质瘤血管生成及恶性程度的一个重要指标。VEGF存在时,Ang-2过表达可促使肿瘤血管生成。肿瘤防治杂志,2005,12(19)

影响卵巢移植中血管生成因素的研究进展

随着诊疗技术的发展,女性肿瘤患者的生存时间逐渐延长。但手术及放化疗在一定程度上可能会导致卵巢功能的衰退。此外,部分女性患者并不适合体内促排卵的操作。因此,卵巢移植就成为一个很有前景的研究方向。卵巢移植的目的是通过减少始基卵泡和卵母细胞的丢失,以优化卵泡发育来保存生殖功能。但移植的卵巢组织通常在移植后早期就受到缺血的损伤。因此,缩短缺血时间、加速血管生成是一个亟待解决的问题。卵巢组织的血管生成常受到组织体积、移植部位、有无冻存、促性腺激素的运用、血管内皮生长因子(VEGF)、手术性创伤等多方面因素的影响。综述影响卵巢移植后血管生成的因素以及提高卵巢组织移植后生存率和卵泡发育的研究进展。

DNA结合抑制因子-1在子宫内膜腺癌中的表达及其与血管生成的关系

目的探讨DNA结合抑制因子-1(inhibitors of DNA binding-1,Id-1)在子宫内膜腺癌组织中的表达状态以及与肿瘤血管生成、临床病理因素、预后之间的关系。方法免疫组织化学法检测56例子宫内膜腺癌、18例子宫内膜不典型增生、20例正常子宫内膜组织中Id-1及CD105标记的微血管密度(microvessel density,MVD)的表达情况。结果子宫内膜癌组织中Id-1阳性表达的图像分析平均光密度值明显高于正常子宫内膜组织及子宫内膜不典型增生(0.1260±0.0335与0.0723±0.0318及0.0910±0.0162比较,P<0.05);Id-1阳性表达与组织分化程度及浸润肌层深度、手术病理分期有关(P<0.05)。Id-1高表达者CD105-MVD高于Id-1低表达者,且Id-1表达与MVD呈正相关(P<0.05)。Id-1高表达患者的5年生存率低,但2组生存率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 Id-1子宫内膜腺癌中存在着过表达,并且与肿瘤血管生成相关,促进血管生成可能是Id-1参与子宫内膜腺癌的发生发展的一个机制。