负载CA4P和雷帕霉素酸敏感脂质体靶向血管治疗三阴性乳腺癌

鉴于血管在实体肿瘤中的关键作用,血管破坏疗法在三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)中的应用潜力令人期待。本研究制备负载血管破坏剂康普瑞汀磷酸二钠(combretastatin A4 phosphate disodium,CA4P)和抗血管生成药物雷帕霉素(rapamycin,Rap)的酸敏感脂质体PPD/CA4P/Lip-Rap,探索血管破坏策略在TNBC中的应用潜力。采用^(1)H NMR、动态光散射法及透射电镜对PPD/CA4P/Lip-Rap进行表征,并检测其载药量、酸敏感性。PPD/CA4P/Lip-Rap的粒径为161.53±1.89 nm,zeta电位为-20.03±0.9 mV,具有良好的酸敏感释药能力。通过体外CCK-8实验证明Rap能够增强CA4P的血管破坏能力。Rap能够杀伤边缘残留肿瘤细胞,抑制肿瘤复发。纳米载体能够进一步增强疗效。通过蛋白质免疫印迹(Western blot,WB)实验证明,Rap通过mTOR/p70S6K和mTOR/4E-BP1通路降低缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)的表达水平,进而抑制肿瘤缺氧反应激活和血管再生。PPD/CA4P/Lip-Rap能够有效破坏肿瘤血管,抑制肿瘤血管再生和复发,以肿瘤血管破坏作为治疗靶标,为TNBC的治疗提供一种新思路。