丙烯胺类抗真菌药特比萘芬研究概况

Georgopoulos等［1］1981年发现萘替芬具有较高的广谱抗真菌活性，由于其优良的抗真菌活性和新颖的结构特点，很快引起了人们的重视，并通过改造结构，发现了活性高、毒性低的衍生物特比萘芬［2，3，4］，并于1991年在英国首次上市，其化学结构为［盐酸(E)—N—(6，6一二甲基—2庚烯—4—炔基)—N—1—萘—甲胺］。 1.1 抗菌活性 本品抗菌谱极广，对多数致病菌都有作用，但对不同病菌的敏感性有较大差异，其中最敏感的为皮肤癣菌，其次为申克孢子丝菌和曲霉菌属，对酵母菌的活性较差，对念珠菌的活性差别较大。与灰黄霉素、克霉唑、咪康唑等药物相比较，特比萘芬的体外抗真菌活性明显优于其他类。 动物实验也证实特比萘芬具有很高的抗真菌活性，无论外用还是口服，其活性明显高于克霉唑、咪康唑等常用抗真菌药物，其治愈率高，复发率低，且治愈天数短［5，6］。 1.2 作用机理 麦角固醇是真菌细胞胞膜中的基本甾醇，对膜的结构稳定性，膜的流动性和物质穿透的难易非常重要。丙烯胺类抗真菌药是抑制角鲨烯环化酶，造成麦角固醇的缺乏和角鲨烯的蓄积，从而起到杀菌作用［6，7，8］。通过酶动力学研究发现：特比萘芬是角鲨烯环氧酶的非竞争性抑制剂，也是第一类该关键酶的特异抑制剂，且其对真菌的酶有高度选择性，对从白色念珠菌中提取出来的无须鲨烯环化酶的抑制常数为0.03mmol/L，而对从大鼠肝脏中提取出来的酶的抑制是可逆的，且对抑制常数为77mmol/L［8］。Schustr［9］通过实验证明，特比萘芬对合成甾体激素的细胞色素氧化酶P450体系没有亲和力。故特比萘芬对内分泌及其它药物的代谢没有影响，无肝毒性，副作用小。 1.3 药代动力学 特比萘芬口服吸收好，可达70%～80%，单剂量口服本品250mg后2h内，血浆浓度峰值达0.97μg/ml，吸收半衰期为0.8h，分布半衰期为4.6h，生物利用度略受食物影响，特比萘芬与血浆蛋白结合高达99%，具有极大亲脂性，口服该药250mg后，24h皮肤角质层内即可检出［10］。故本品吸收后很快弥散于真皮内，并集中于亲脂性的角质层中，从皮脂中排除，其皮质层浓度超过大多数皮肤真菌的最低抑菌浓度，且可持续保持2～3周［11］。其代谢产物无抗菌活性，主要从尿液排出，体内无蓄积。药动学参数几乎不受年龄影响，但对肝肾功能不全者，可因消除能力下降而使血药浓度升高。