表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药动学相互作用研究进展

中国的癌症形势十分严峻，目前已经严重威胁我国人民的生命健康。有资料表明．大约50％原癌基因具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。

第4代小分子表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂研究进展

目的总结抗肿瘤药物第4代小分子表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的研究与应用进展。方法计算机检索PubMed,SCI-hub,CNKI数据库自建库起至2022年9月第4代小分子EGFR-TKIs的相关研究文献,分析各抑制剂的抗肿瘤活性、作用位点及研究情况。结果已开展临床研究的第4代小分子EGFR-TKIs包括ES-072,TQB3804,BLU-945,其中ES-072和BLU-945治疗非小细胞肺癌安全、有效,且不良反应较轻;开展临床前研究的第4代小分子EGFR-TKIs包括EAI045,JBJ-04-125-02,BI-4020,JND3229,CH7233163,AZ7608。除ES-072外,其余抑制剂的半数抑制浓度均为纳摩尔级;作用机制为T790M,C797S,L858R,19Del等位点的二重或三重突变。结论各抑制剂的作用位点明确,但应进一步加强临床研究。

重组人表皮生长因子对剖宫产腹壁切口愈合的促进作用

目的:观察重组人表皮生长因子(rhEGF,商品名金因肽)对促进剖宫产腹壁切口愈合的治疗作用。方法:对照组128例剖宫产腹壁切口术后常规抗感染2～3d,每2～3天清洗切口。治疗组136例在以上条件下,于术后及每次清洗切口后常规用rhEGF溶液喷洒切口并以rhEGF小纱条湿敷切口促进其愈合。对比两组间切口愈合时间及感染率。结果:治疗组切口平均愈合时间为(7.00±1.02)d,而对照组为(8.00±1.25)d。治疗组腹壁切口愈合不良率为3.67%,对照组腹壁切口愈合不良率为7.03%,两组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。结论:重组人表皮生长因子具有促进剖宫产腹壁切口愈合、降低感染率的作用。

表皮生长因子受体和抑制剂之间分子对接的研究

研究了表皮生长因子受体（EGFR）和4-苯胺喹啉类抑制剂之间的相互作用模式.表皮生长因子受体的三维结构通过同源蛋白模建的方法得到,而抑制剂和靶酶结合复合物结构则通过分子力学和分子动力学结合的方法计算得到.从模拟结果得到的抑制剂和靶酶之间的相互作用模式表明范德华相互作用、疏水相互作用以及氢键相互作用对抑制剂的活性都有重要的影响.抑制剂的苯胺部分位于活性口袋的底部,能够与受体残基的非极性侧链产生很强的范德华和疏水相互作用.抑制剂双环上的取代基团也能和活性口袋外部的部分残基形成一定的范德华和疏水性相互作用.而抑制剂喹唑啉环上的氮原子能和周围的残基形成较强的氢键相互作用,对抑制剂的活性有较大的影响.计算得到抑制剂和靶酶之间的非键相互作用能以及抑制剂和靶酶之间的相互作用信息能够很好地解释抑制剂活性和结构的关系,为全新抑制剂的设计提供了重要的结构信息.

生肌象皮膏联合重组人表皮生长因子治疗下肢静脉性溃疡的效果

目的 探讨生肌象皮膏联合重组人表皮生长因子治疗下肢静脉性溃疡的临床效果。方法 选择2016年6月—2023年7月徐州市中医院收治的80例下肢静脉性溃疡患者作为研究对象,随机分为采用生肌象皮膏联合重组人表皮生长因子治疗的联合组,以及采用重组人表皮生长因子治疗的对照组,每组各40例。比较两组疗效、创面愈合时间和不良反应发生情况,以及治疗前后创面面积、血清炎性因子水平、生活质量。结果 治疗后,两组创面面积、血清炎性因子水平及生活质量评分较治疗前均得到改善,且联合组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。联合组临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。联合组创面愈合时间短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组均未发生明显不良反应。结论 生肌象皮膏联合重组人表皮生长因子治疗下肢静脉性溃疡,较单独使用重组人表皮生长因子治疗具有更好的疗效,且能够减轻炎症反应,提高患者生活质量,具有较高的安全性。

表皮生长因子受体靶向药物作用机制与相关标志物的研究现状

为贯彻理论与实践、普及与提高相结合的办刊方针,促进国内肿瘤界的学术交流,介绍肿瘤研究与治疗方面的新设备、新方法、新技术、新标准和新规范,自本期开始,我刊与阿斯利康有限公司合作,开办EGFR靶向治疗继续教育园地(共8期),邀请具有丰富理论知识和临床经验的教授,就有关肿瘤的临床诊断与治疗开展系列经验介绍与讲座,每期均附思考题。参加学习的医生只要准确回答每期讲座文章后面所附的问题,并将最后一期所附的集中答题卡寄回本刊编辑部,即可获得国家Ⅱ类继续教育学分8分。我们对参加学习的医生不再收取任何费用,欢迎广大临床医生踊跃参加。

非小细胞肺癌分子靶向药物的研究进展

肺癌是当今世界上最常见的恶性肿瘤之一,其发病率及病死率呈逐渐上升的趋势。目前肺癌被分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）,其中NSCLC约占肺癌总数的85%,NSCLC包括鳞癌、腺癌、大细胞癌。一般非小细胞肺癌扩散比较早,发现时就已错失手术机会,5年生存率只有12%-15%。晚期NSCLC患者的主要治疗方法为含铂类的化疗方案,

P450酶介导的EGFR-TKIs药物与其他药物的相互作用

目的探讨细胞色素P450酶介导的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)与其他药物的相互作用。方法查阅文献,统计国家药品监督管理局批准用于治疗晚期非小细胞肺癌的7个EGFR-TKIs与P450酶相关的药物相互作用。结果7个EGFR-TKIs中,阿法替尼的代谢不经过P450酶途径,也并非CYP酶系的诱导剂或抑制剂;其余EGFR-TKIs主要经CYP3A4酶、CYP2D6酶及CYP1A2酶代谢,并可明显抑制CYP2D6酶、CYP3A4酶、CYP2C8/9酶的活性,药物相互作用较多。结论EGFR-TKIs类药物中,除阿法替尼与P450酶底物发生相互作用的概率较低外,其余药物对P450酶均可产生明显的抑制作用,临床医师应结合患者病情合理选用该类药物,避免不合理合用。

“愈疡散”对结肠癌化疗致口腔黏膜炎患者免疫功能及炎症细胞因子的影响研究——附30例临床资料

目的:观察自拟愈疡散对结肠癌化疗致口腔黏膜炎患者免疫功能及炎症细胞因子的影响。方法:60例结肠癌化疗后出现口腔黏膜炎的患者随机分为治疗组和对照组,每组30例。对照组予生理盐水漱口,治疗组在对照组治疗的基础上加用自拟愈疡散涂抹,2组疗程均为2周。观察并比较2组患者口腔黏膜炎愈合时间及治疗前后T淋巴细胞亚群比例和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素2(IL-2)水平变化情况。结果:治疗组口腔黏膜炎平均愈合时间明显短于对照组(P<0.05)。2组患者治疗后T淋巴细胞亚群CD3+比例、CD4+比例、CD4+/CD8+比值及IL-2水平均较治疗前明显升高(P<0.05),治疗组明显高于对照组(P<0.05);治疗组治疗后T淋巴细胞亚群CD8+比例、TNF-α水平较治疗前明显降低(P<0.05),且明显低于对照组(P<0.05);对照组治疗后TNF-α水平较治疗前明显降低(P<0.05)。结论:在生理盐水漱口的基础上加用自拟愈疡散涂抹治疗结肠癌化疗致口腔黏膜炎,可缩短口腔黏膜炎愈合时间,调节机体免疫功能,改善炎症细胞因子水平。

参莲胶囊联合曲妥珠单抗对人表皮生长因子受体2阳性晚期胃癌化疗患者毒副作用及临床疗效的影响

目的 探讨参莲胶囊联合曲妥珠单抗对人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）阳性晚期胃癌化疗患者毒副作用及临床疗效的影响。方法 将符合入选标准的314例HER-2阳性晚期胃癌患者采用随机数字表法分为2组，每组157例。2组均采用SOX化疗方案（替吉奥＋奥沙利铂）治疗，对照组在此基础上加用曲妥珠单抗，治疗组在对照组基础上加服参莲胶囊。2组均以21 d为1个周期，共治疗6个周期，随访3年。采用双抗体夹心法检测基质衍生因子-1（stromal-derived factor-1, SDF-1）、趋化因子受体-4 （chemokine receptor-4, CXCR4）、纤维母细胞特异性蛋白-1（fibroblast specific protein-1, FSP-l）及骨髓相关蛋白-14（marrow related protein -14, MRP-l4）含量；观察治疗期间的毒副作用及随访期间患者生存率、总生存时间（overall survival, OS）、无疾病进展生存时间（progression- freely-survival, PFS），评价临床疗效。结果 治疗组临床有效率为78.1%（118/151）、疾病控制率为92.7%（140/151），对照组分别为66.4%（99/149）、79.9%（119/149），2组有效率与疾病控制率比较，差异有统计学意义（Z值分别为3.712、3.812，P值分别为0.039、0.037）。治疗后，治疗组血清SDF-1、CXCR4、FSP-l及MRP-l4含量低于对照组（t值分别为4.091、4.310、3.972、3.821，P值均＜0.01）。治疗期间，治疗组神经毒性、胃肠道反应、肝功能损伤、肾功能损伤、皮疹及骨髓抑制等毒副作用发生率低于对照组（χ2值分别为5.182、4.671、4.491、5.091、5.204、4.925，P＜0.05或P＜0.01）。随访期间，治疗组3年生存率高于对照组（χ2＝3.105，P＝0.043），PFS、OS高于对照组（t值分别为3.714、3.612，P＜0.05）。结论 参莲胶囊联合曲妥珠单抗可降低HER-2阳性晚期胃癌患者化疗后的毒副作用，延长患者生存时间。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物相互作用概述

表皮生长因子受体(EGFR)突变是引发非小细胞肺癌(NSCLC)的重要驱动因素。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是治疗肺癌领域的重要发现,EGFR-TKIs在晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效优于标准化疗。NSCLC患者通常同时服用EGFR-TKIs与其他药物,尤其是有合并症的NSCLC患者,因此,增加了EGFR-TKIs药物相互作用的风险。EGFR-TKIs中常见的药物相互作用机制为细胞色素酶P450(CYP)、药物转运体(如P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白)以及抑酸药物(质子泵抑制剂和H_(2)受体拮抗剂)的调节。CYP和药物转运体的抑制剂或诱导剂能通过减缓或加快EGFR-TKIs的代谢过程,来升高或降低EGFR-TKIs在体内的暴露量,从而影响EGFR-TKIs的安全性和有效性。EGFR-TKIs与抑酸药物的合用和相互作用可能降低EGFR-TKIs在体内的溶解度、生物利用度和药效。文章概括并论述了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼药物相互作用的机制,以及中国与全球指南、体内外研究和临床研究对EGFR-TKIs药物相互作用在临床上的管理办法的推荐,为EGFR-TKIs类药物合并用药的临床管理提供依据。

EGFR和4-苯胺喹唑啉类抑制剂之间相互作用模式的研究

采用分子动力学和MM PBSA相结合的方法预测了表皮生长因子受体和 4 苯胺喹唑啉类抑制剂的相互作用模式 .在分子动力学采样的基础上 ,采用MM PBSA的方法分别预测了四种可能结合模式下表皮生长因子受体和 4 苯胺喹唑啉类抑制剂间的结合自由能 .在MM PBSA计算中 ,受体和抑制剂之间的非键相互作用能采用分子力学(MM)的方法得到 ;溶剂效应中极性部分对自由能的贡献通过解Possion Boltzmanne (PB)方程的方法得到 ;溶液效应中非极性部分对自由能的贡献则通过分子表面积计算 (SA)的方法得到 .计算表明 ,在四种结合模式下 ,表皮生长因子受体和 4 苯胺喹唑啉类抑制剂之间的结合自由能有较大的差别 .在最佳的相互作用模式中 ,抑制剂的苯胺部分位于活性口袋的底部 ,能够与受体残基的非极性侧链产生很强的范德华和疏水相互作用 .抑制剂喹唑啉环上的N(1)原子能够和Met 76 9上的NH形成稳定的氢键 ,而抑制剂上的N(3)原子则和周围的一个水分子形成氢键 .同时 ,抑制剂双环上的取代基团也能和活性口袋外部的部分残基形成一定的范德华和疏水相互作用 .

表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应临床表现及防治

表皮生长因子受体抑制剂（EGFRI）的靶目标为表皮生长因子受体（EGFR）。EGFRI能阻断肿瘤细胞EGFR的激活和信号转导，抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡，从而起到抗肿瘤作用。EGFRI是目前被广泛应用的抗肿瘤靶向治疗药物。由于这类药物可作用于皮肤角质形成细胞，干扰角质形成细胞的生长、增殖、分化、迁移和附着，使皮肤基底层角质形成细胞生长停滞和过早分化，常导致皮肤不良反应。EGFRI相关皮肤不良反应发生率为40%-90%。常见的皮肤不良反应包括丘疹脓疱样皮疹、皮肤瘙痒、皮肤干燥、皮肤龟裂、毛细血管扩张、毛发和指甲改变。多数皮肤不良反应可逆且呈药物剂量依赖性。皮肤不良反应的发生率和严重程度与EGFRI临床疗效密切相关，因此应正确认识皮肤不良反应，并根据反应的严重程度分别处理。1级和2级皮肤不良反应一般不需要停药或调整EGFRI的剂量，但严重皮肤不良反应影响患者的生存质量，需要减少EGFRI剂量或停药，待皮肤损害改善后再继续EGFRI治疗。

热疗联合5-氟尿嘧啶对胃癌MKN45细胞抑制作用机制研究

目的:探讨5-氟尿嘧啶(5-Fu)温热化疗对人低分化胃癌细胞(MKN45细胞)抑制的分子作用机制。方法:以MTT法测定MKN45细胞48h的IC50作为实验工作浓度,实验分对照组(C)、热疗组(H)、化疗组(D)、热化疗组(HD),检测细胞抑制率;应用逆转录-聚合酶链反应(RTPCR)观察表皮生长因子受体EGFR与原癌基因RAS mRNA的表达变化。结果:热、化疗均可抑制MKN45细胞系(P<0.05),热化疗抑制作用更明显(P<0.05);RT-PCR分析显示,热化疗组EGFRmRNA与RASmRNA表达下调最明显(P<0.05)。EGFR mRNA与RAS mRNA的表达呈明显的正相关性(r=0.870,P<0.05),细胞抑制率与EGFRmRNA表达水平间存在负相关关系(r=-0.956,P<0.05),细胞抑制率与RASmRNA表达水平间存在负相关关系(r=-0.923,P<0.05)。结论:化疗联合热疗能显著增加对MKN45细胞的体外抑制作用,其机制可能与下调EGFR与RAS的表达及二者相互作用有关。

表皮生长因子受体-TKI和表皮生长因子受体单克隆抗体联合应用治疗表皮生长因子受体T790M突变的继发耐药非小细胞肺癌的疗效

表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌中过表达。在调节肿瘤细胞的生长、修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，已经成为治疗肺癌的重要靶点之一…。我们考虑由于EGFR·TKI和EGFR单克隆抗体这两类药物作用靶点的不同，而且有研究认为这两种药物联合应用可以提高疗效，因此我们提出了这两类药物联合应用可能会增强T790M突变的耐药非小细胞肺癌的疗效的假设。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展及临床应用

目前肺癌已代替肝癌成为全世界癌症死因的首位。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)以特异性强、疗效显著、不良反应小等优点,给非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗带来了福音。第一代EGFR-TKIs给NSCLC患者带来的临床获益已得到证实,但也出现了尚难解决的耐药问题;而第二代EGFR-TKIs的不可逆性与多靶性,在一定程度上克服了第一代药物的耐药,为NSCLC的治疗提供了新的药物。文章从药物结构、作用机制、不良反应等对两代EGFR-TKIs进行比较,并总结了EGFR-TKIs在NSCLC治疗中的研究进展和临床应用。

1例EGFR-TKI致间质性肺病合并艾滋病机会性感染肿瘤患者的药学服务

目的为艾滋病合并肿瘤患者的药物治疗及药学监护提供参考。方法针对1例艾滋病合并肺腺癌患者靶向治疗过程中多次出现间质性肺病,且无法排除细菌、真菌感染的复杂病情,临床药师对该患者开展了用药监护、药物重整、不良反应监测等药学服务。结果该患者使用阿美替尼与间质性肺病等不良反应的相关性为“很可能相关”,临床药师建议暂停肿瘤靶向治疗药物,制定激素用药监护计划;针对有艾滋病机会性感染可能的病原菌,建议停用厄他培南、膦甲酸钠,监测伏立康唑血药浓度,随访伏立康唑安全性及抗真菌疗程;结合药物相互作用及患者自身状况,调整抗艾滋病药物为比克恩丙诺片;针对患者有肺孢子菌肺炎、血栓、胃黏膜损伤可能,建议予以复方磺胺甲噁唑、那屈肝素钙、艾司奥美拉唑等。医师均采纳临床药师建议。患者经治疗后转归良好,未见明显不良反应及药物相互作用,顺利出院。结论艾滋病合并肿瘤患者病情复杂、治疗药物多,临床药师可通过开展药物重整、治疗药物监测等手段对这类患者开展药物治疗管理,为患者提供个体化药学服务,保障用药安全。