肺腺癌表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗后表型转化2例并文献复习

肺癌是目前发病率和病死率较高的恶性肿瘤之一,5年生存率为20%左右[1]。随着肿瘤分子生物学的发展及“精准医学”理念的提出,个体化治疗成了肺癌治疗的新趋势。其中,携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)治疗的疗效明显优于标准化疗,但在平均治疗10.2个月左右时产生耐药[2-7]。本文报道2例肺腺癌患者接受EGFRTKI治疗后转变为肺腺鳞癌的诊疗情况并进行相关文献复习。

上皮间质转化介导的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及中医药治疗进展

肺癌是全世界肿瘤患者死亡的主要原因^([1])。约85%的肺癌患者为非小细胞肺癌(NSCLC),其中表皮生长因子突变率为40%~80%^([2])。目前表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗已成为EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗方法,但大多数患者会发生进展,这极大限制EGFR TKIs的获益^([3])。

中药延缓非小细胞肺癌表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂耐药机制的研究进展

近年来,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为EGFR突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了显著的疗效,但其不可避免的耐药性是临床治疗面临的最大难题。中医药作为肿瘤综合治疗的重要组成部分,在延缓EGFR-TKI耐药方面具有显著优势。本文从抑制EGFR下游通路异常激活、抑制EGFR旁路代偿性激活、抑制上皮-间充质转化、表观遗传调控等方面综述了中医药延缓NSCLC EGFR-TKI耐药机制的研究进展,并总结了目前中药延缓EGFR-TKI耐药的实验研究的不足之处,以期为临床制订中医药联合EGFR-TKI治疗NSCLC的策略和方案提供有益的参考。

表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药机制及中医药逆转的研究进展

非小细胞肺癌是肺癌最常见的亚型之一,表皮生长因子受体突变是其发病机制中的关键因素之一。而厄洛替尼、吉非替尼等表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂为癌症患者提供了更有效的治疗手段。然而,在表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗过程中肿瘤细胞会通过突变、旁路或下游信号通路活化及肿瘤微环境中炎症因子、免疫细胞水平发生变化等机制产生耐药,而限制了其长期疗效。既往临床及实验研究提示一些中药单体及复方可以通过抑制表皮生长因子受体相关的多个信号通路,并且调节肿瘤微环境来增强机体对肿瘤的免疫应答,从而有效抑制表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌的进展。本文就中医药逆转表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药研究进行综述。

阿司匹林对表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂诱导小鼠皮疹的改善作用及其机制

目的 探讨阿司匹林对表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKI)诱导的小鼠皮疹的改善作用,并探讨其可能的机制。方法 将给予EGFR-TKI靶向药物厄洛替尼成功建立皮疹模型的40只雄性Balb/c小鼠随机分为模型组及阿司匹林高、中、低剂量组,每组10只,另取正常雄性Balb/c小鼠10只作为对照组。阿司匹林高、中、低剂量组分别灌胃给予阿司匹林1.13、0.75、0.38 mg,对照组灌胃给予100 mg/kg蒸馏水,1次/天,共30 d。记录各组小鼠皮肤情况及饮食、饮水、排尿、排便、精神状态、瘙痒等情况,皮肤水分测试分析仪检测皮肤水分,并进行皮肤炎症情况评分。处死后取背部皮肤,HE染色后观察皮肤病理改变,ELISA法检测血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)水平。结果 对照组小鼠皮肤及一般情况均正常;模型组、阿司匹林低剂量组小鼠背部皮肤出现皮疹、结痂、脱屑,从第1周开始出现饮食减少、饮水增多、排尿增多、排便减少等情况,伴随焦躁不安、抓挠背部等行为;阿司匹林高、中剂量组小鼠皮肤皮疹、结痂、脱屑等均较模型组好转,从第2周开始饮食慢慢恢复正常。仅模型组小鼠出现轻度瘙痒,其余各组小鼠均未出现瘙痒。对照组小鼠皮肤组织表皮各层未见异常改变;模型组小鼠皮肤组织有表皮增厚现象,真皮内大量炎症细胞浸润;阿司匹林高、中剂量组有轻微表皮增厚现象,真皮浅层有少量炎症细胞浸润,阿司匹林低剂量组真皮浅层有较多炎症细胞浸润,但三组炎症情况均较模型组减轻。各组皮肤水分比较差异无统计学意义(P<0.05)。红疹部位、脱屑、渗出、皮肤增厚评分及血清TNF-α、IL-1β水平:对照组<阿司匹林高剂量组<阿司匹林中剂量组<阿司匹林低剂量组、模型组(P均<0.05)。结论 阿司匹林可减轻EGFR-TKI诱导的小鼠皮疹情况,其机制可能与降低血清TNF-α、IL-1β水平从而抑制炎症反应有关。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)继发性耐药的机制及对策

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,也是目前癌症死亡的首要原因,其中约80%为非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancers,NSCLC)。表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)驱动基因在肺癌的发生发展过程中起重要作用,近年来,以吉非替尼和厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors,EGFR-TKI)在NSCLC的分子靶向治疗中发挥了巨大的作用,给NSCLC患者带来了福音。然而,无论近期效果如何,最终患者都不可避免地产生耐药及病情进展。本文主要对近年来EGFR-TKI继发性耐药的发生机制及耐药后的对策作一综述,以期更好地指导NSCLC的治疗。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌应用的瓶颈——获得性耐药

以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）分子靶向治疗研究为肇始，转化性研究使基础实验和临床实践间的鸿沟迅速填平，改变着人们认识治疗肺癌的视角。无可否认，EGFR-TKI上市后极大地延伸了肿瘤学家治疗肺癌的手段，但不管从临床经验、临床研究数据、分子生物学层面还是文献计量学的角度，

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌患者原发性耐药机制的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)因其高效低毒等特点,广泛运用于非小细胞肺癌的治疗,临床发现部分患者在治疗初期就对EGFR-TKI不敏感,即发生EGFR-TKI原发性耐药。本文对EGFR-TKI原发性耐药机制进行综述,以期更有效地指导非小细胞肺癌个体化治疗。

非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸酶激酶抑制剂的耐药机制及对策

0引言 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）,即ERBB1,位于人体7号染色体短臂7p12-14区,由28个外显子组成,属于ERBB/HER超家族,具有酪氨酸激酶活性,包括1个胞外配体结合区、跨膜区和1个胞内区。

中药改善肺癌靶向治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药是制约肺癌靶向治疗的瓶颈。中药配合EGFR-TKIs治疗肺癌源于临床,近年来在临床实践的基础上开展转化研究,探讨中药干预改善或逆转EGFR-TKIs获得性耐药成为研究的新靶点。本文综述了清热解毒、活血化瘀中药及基于扶正活血解毒治法的中药复方对EGFR-TKIs获得性耐药的影响与机制,提出中药的整体调节与靶向治疗有可能发挥协同作用,成为肺癌治疗的创新模式。

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制及其应对策略

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的耐药机制仍在探索中,了解耐药机制有助于在治疗前筛选可能的敏感患者,同时还可以指导设计针对性的药物去对抗耐药,恢复对药物的敏感性。研究开发新型不可逆性EGFR抑制剂、新型多靶点TKI、小分子与抗体TKI的联合应用或许是解决EGFR-TKI的有效途径。

自噬在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药中的作用

目的探讨自噬在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor,EGFR-TKI)耐药中的作用。方法浓度递增筛选法诱导非小细胞肺癌PC9细胞株对erlotinib耐药,Western blot检测自噬相关分子LC3B、P62、Beclin1的表达,观察自噬抑制剂氯喹(chloroquine,CQ)PC9及其耐药细胞株敏感性的影响,Western blot检测P-ERKl/2、P-AKT蛋白的表达情况。结果成功诱导对erlotinib耐药的细胞株PER,其IC50为(9.6±2.1)μmol/L,是亲本PC-9细胞的192倍,且自噬相关分子LC3B、P62、Beclin1的表达明显增高。CQ可显著提高erlotinib对PC9和PER细胞的敏感性。P-ERKl/2、P-AKT在耐药PER细胞株中持续活化,联合给予自噬抑制剂CQ则可部分恢复erlotinib对P-ERKl/2、P-AKT信号的抑制作用。结论自噬参与了EGFR-TKI耐药的发生,联合自噬抑制剂和EGFR-TKI有望成为克服耐药的新策略。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药动学相互作用研究进展

中国的癌症形势十分严峻，目前已经严重威胁我国人民的生命健康。有资料表明．大约50％原癌基因具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。

表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂继发耐药后插入化疗的Ⅱ期临床研究

目的：探讨表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂继发耐药后，化疗插入酪氨酸激酶抑制剂的疗效及安全性。方法：纳入我中心2011—10—2013—05就诊的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂继发耐药的晚期肺癌患者，每3周行姑息化疗并第2～16d插入酪氨酸激酶抑制剂治疗。每两周期评价近期疗效。治疗前及治疗2～4周期后进行生活质量QLQ—c30问卷调查。结果：纳入的23例患者中，共有PR7例（21．9％），SDl8例（56．3％），PD7例（21．9％），无患者获得CR。RR为21．9％，DCR为78．1％。中位PFS为8．6个月，中位总生存时间（OS）13．6月。生活治疗总分显著提高。躯体功能标化分明显升高（P：0．002），治疗后呼吸困难较前明显改善（P=0．000）。主要不良反应为白细胞减少、中性粒细胞减少及恶心呕吐。结论：在EG-FIR—TKI继发耐药后，采用化疗并间隙插入TKI的方法j仍可使患者获得较长的PFS和OS。该部分患者的生活质量仍可获益，且不良反应在可接受范围内。

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及治疗决策相关进展

随着精准医疗的发展,分子靶向治疗在医学领域得到了广泛应用。尤其是对非小细胞肺癌,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向治疗取得了理想的临床疗效。然而,经过一段时间的EGFR-TKI治疗后,由于各种机制不可避免地会发生耐药,例如EGFR突变依赖的耐药机制及其他旁路、细胞表型转变和免疫相关等耐药机制。本文就EGFR-TKI各项耐药机制展开讨论与总结,以期为临床的治疗决策提供参考。

非小细胞肺癌获得性耐药和表皮生长因子受体靶向治疗耐受机制研究进展

目的探讨靶向表皮生长因子受体(EGFR)的特异性酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在治疗该靶点突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中的研究进展。方法重点讨论EGFR的靶向治疗方案,并详细阐述EGFR-TKIs的耐药机制,以及耐药持久性(DTP)细胞的特征和EGFR突变导致NSCLC耐药的机制基础。结果EGFR靶向治疗疗效显著,但会引起药物耐受或耐药细胞的出现,最终导致肿瘤复发。结论深入研究药物耐受性和获得性耐药的根本原因,有助于提高癌症治疗的效果。

代谢重编程在非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药中的作用

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFRTKI)能够有效地抑制EGFR基因突变驱动型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的生长,但NSCLC患者在经过长时间持续的EGFR-TKI治疗后往往会发生严重的耐药。研究表明肿瘤细胞能量代谢紊乱对EGFR-TKI耐药的产生具有重要的诱导作用。在药物、基因突变等多种因素的作用下肿瘤细胞会发生代谢重编程,上调肿瘤细胞的代谢速率和强度,促进肿瘤对糖、脂肪、谷氨酰胺等营养物质的摄入和利用,并形成有利于肿瘤生长的微环境,促进肿瘤细胞的旁路激活、表型转化、异常增殖等,从而抑制免疫细胞的活性和肿瘤细胞的凋亡,导致肿瘤细胞对EGFR-TKI产生耐药性。

微小RNA-338-3p调控信号转导和转录激活因子1对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药肺癌细胞株PC-9/GR中程序性死亡配体1表达和细胞凋亡的影响

目的 探讨微小RNA-338-3p(miR-338-3p)对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药肺癌细胞株PC-9/GR中程序性死亡配体1(PD-L1)表达和细胞凋亡的影响及相关机制。方法 体外培养PC-9细胞、PC-9/GR细胞,采用0、0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、8.00μmol/L吉非替尼处理确定用药浓度;实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测细胞中miR-338-3p表达。将PC-9/GR细胞分为对照组、miR-338-3p NC组(转染miR-338-3p NC)、miR-338-3p组(转染miR-338-3p模拟物)和信号转导和转录激活因子1(STAT1)抑制剂组(转染miR-338-3p模拟物+100μmol/L氟达拉滨)。4组均添加1.00μmol/L吉非替尼,转染后qRT-PCR检测细胞中miR-338-3p表达;MTT法检测细胞增殖;流式细胞仪检测细胞凋亡;蛋白印迹(WB)法STAT1、p-STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达。结果 当吉非替尼浓度升高至1.00μmol/L时,PC-9细胞与PC-9/GR细胞增殖率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。与PC-9细胞相比,PC-9/GR细胞中miR-338-3p表达水平降低,差异有统计学意义(P<0.05)。转染后,qRT-PCR结果显示,miR-338-3p组、STAT1抑制剂组的miR-338-3p表达水平均高于miR-338-3p NC组、对照组,差异有统计学意义(P>0.05)。与miR-338-3p NC组相比,miR-338-3p组PC-9/GR细胞增殖率及细胞中PD-L1、Bcl-2蛋白表达水平降低,凋亡率及细胞中p-STAT1/STAT1、Bax蛋白表达水平升高,差异有统计学意义(P<0.05);与miR-338-3p组相比,STAT1抑制剂组PC-9/GR细胞增殖率及细胞中PD-L1、Bcl-2蛋白表达水平升高,凋亡率及细胞中p-STAT1/STAT1、Bax蛋白表达水平降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 miR-338-3p可抑制EGFR-TKI耐药肺癌细胞株PC-9/GR细胞中PD-L1表达,并诱导细胞凋亡,其作用机制可能与激活STAT1有关。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)是一类具有酪氨酸激酶活性的细胞膜表面受体,其介导的信号转导与肿瘤细胞的生长、增殖、分化、凋亡、转移等过程密切相关。研究表明,通过抑制EGFR可有效抑制肿瘤的生长。近年来,开发出许多以EGFR为靶点的药物,靶向EGFR酪氨酸激酶抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的一个热点,目前EGFR酪氨酸激酶抑制剂已经逐渐应用于临床。本文主要对近年来以EGFR酪氨酸激酶为靶点的抑制剂的研究进展进行综述。