KDM6A被发现在小细胞肺癌亚型可塑性的表观遗传调节中起关键作用

据Duplaquet L 2023年8月17日(Nat Cell Biol,2023,2023 Aug 17.doi:10.1038/s41556-023-01210-z.)报道,美国哈佛大学医学院等机构研究人员通过研究利用CRISPR/Cas9技术制造出了一种特殊的小细胞肺癌(SCLC)小鼠模型,其可控制KDM6A表达[即KDM6A的表达(KDM6A-WT)或失活(KDM6A-Mutant)]。

慢性疼痛的表观遗传调节机制——DNA转甲基酶DNMT3a通过抑制Kcna2在DRG中的表达参与神经病理性疼痛

神经损伤诱导了背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)中的神经元基因转录发生变化,这可能会造成神经性疼痛的发生,而DNA的甲基化能够抑制基因的表达。本研究发现:外周神经损伤通过活化八聚体转录因子1可以增加DRG神经元中DNA甲基转移酶DNMT3a的表达。如果阻断这种改变可以阻止电压依赖性钾离子(Kv)通道亚单位Kcna2启动子区的DNA甲基化发生,进而抑制神经损伤诱发的DRG中的Kcna2表达降低,从而抑制神经病理性疼痛。相反,即使没有神经损伤,在DRG中上调DNMT3a的表达,也可以降低Kcna2的表达,减少Kv电流,增加了DRG神经元兴奋性并导致脊髓中枢敏化,诱发动物出现神经病理性疼痛的症状。这些发现表明在DRG神经元中甲基转移酶DNMT3a可能通过抑制Kcna2的表达,从而调控神经病理性疼痛。

对成瘾行为的表观遗传调节与治疗,你了解多少?

成瘾行为的认知成瘾行为是指对某种物质、行为或活动表现出过度依赖和无法控制的现象。这种行为往往伴随着强烈的欲望、无法摆脱且剧烈的戒断症状。通过对成瘾行为的认知可以帮助我们更好地理解和处理这种问题。

B细胞发育与功能行使的转录调控及其表观遗传学调节

B细胞发育的研究取得了很大进展。B细胞产生及分化发育的主线已被确定。E2A-EBF-Pax5转录调节网络对B细胞形成至关重要。众多的转录因子在后续的B细胞分化发育以及B细胞应答中发挥关键作用。与转录调节一样,表观遗传学调节已开始被证实对B细胞发育及功能十分重要,将是B细胞生物学快速发展的领域。

表观遗传调控剂在乳腺癌治疗中的研究进展

近年来,随着对不同类型乳腺癌基因表达谱研究的深入,表观遗传调节剂用来调控乳腺癌异常表达基因而应用于临床。初步结果表明,DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂对不同类型的乳腺癌(包括耐药性乳腺癌)均有不同的治疗作用。本文从体外实验研究、临床试验方面,分别对将来可能应用于乳腺癌治疗的表观遗传调节剂进行综述。

造血干细胞静息的分子调节研究进展

造血干细胞(HSCs)在生理状态下呈静息态,在应激条件下则被激活进而发生增殖或分化。HSCs静息不仅与其长期存活和终身维持造血功能密切相关,而其异常变化还可能构成机体免疫功能下降和各种疾病发生的重要因素。此过程受到由内外不同因子构成的复杂网络的严格调控,目前从遗传、表观遗传和微环境调节3个方面对HSCs静息分子调控机制的研究较多。这有助于弄清HSCs异常活化与疾病发生发展间的联系,而且有可能带来基于HSCs的临床处置策略的建立。

三羧酸循环相关代谢物在肿瘤发生中的作用和机制研究进展

线粒体是重要的细胞器,参与细胞代谢的调控,决定细胞的命运。而三羧酸循环是产生细胞能量和生物合成的枢纽。多种癌症具有三羧酸循环相关酶的突变,如异柠檬酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶和富马酸水合酶,导致三羧酸循环中间代谢物含量失调,并可能与癌症的发生有关。三羧酸循环中间代谢物作为一种信号分子,通过调节细胞活动参与调控特定转录因子、调节表观遗传、参与染色质修饰,最终通过调控基因表达决定细胞功能,影响肿瘤的发生和发展过程。

孕期营养不良影响子代生长发育的表观遗传机制

表观遗传学是一门研究核酸序列不变,基因的可遗传变化的表达和调控的遗传学分支学科,主要包括DNA甲基化、组蛋白共价修饰、染色质重塑、基因沉默和RNA调控等机制。近年来,表观遗传修饰的检测方法也逐渐完善。营养物质不仅构成生命体的物质基础,还可以通过表观遗传调控机制对生命体的代谢活动进行一定的调节。由于早期胚胎和哺乳期幼仔产后早期所需营养物质全部和部分来源于母体孕期营养,因此本文综述了母体孕期营养水平对后代生长发育的表观遗传调节机制——DNA甲基化和组蛋白修饰。

药物成瘾的表观遗传机制

背景奖赏脑区基因表达异常是药物成瘾的关键基因机制，但决定药物成瘾的表观遗传学机制并不清楚。目的研究慢性外源性药物暴露转变为药物成瘾的表观遗传发病机理。内容综述有关DNA甲基化与组蛋白表观遗传调节药物依赖或成瘾的证据。趋向这些表观遗传变异介导药物滥用与依赖的新颖见解，将为改善药物成瘾的治疗提供新途径。

狼疮肾炎患者循环miRNA表达谱研究及循环miR-130b-3p的临床意义

目的研究探讨狼疮肾炎患者外周循环miRNA表达变化及其可能存在的临床意义,为狼疮肾炎的临床治疗提供更多的客观依据。方法方便选取2013年9月—2015年9月于该院诊治的50例狼疮肾炎患者,同时另选同期于该院体检的50名健康者作为对照组。在100例研究对象中随机选取15例患者做循环miRNA的表达谱检测筛选(检测组),85例患者做循环miRNA的表达谱验证筛选(验证组),同时应用循环miR-130b-3p为验证对象,观察与比较狼疮肾炎患者与对照组患者的血清总RNA水平及检测组中两组患者的血清miRNA水平、验证组中miR-130b-3p的水平,并进行数据统计学分析及相关性分析。结果在验证组中,与对照组相比较(3.7±1.6)ng/μL,狼疮肾炎组患者的循环血清中miR-130b-3p的表达水平(9.8±1.4)ng/μL显著上升,其差异有统计学意义(P<0.05);在检测组中,与对照组相比较(28.6±2.4)ng/μL,狼疮肾炎组患者循环表达的miRNA水平(46.8±5.6)ng/μL明显上升,其差异具有统计学意义(P<0.05)。结论狼疮肾炎患者循环miRNA表达水平可能随着肾功能的进一步下降而出现表达下调,其循环miR-130b-3p的表达与肾脏功能、血脂水平呈现明显的相关性,这在狼疮肾炎的疾病发生发展中可能起着重要的作用。

靶向抗肿瘤药物研究进展

肿瘤的分子靶向治疗是癌症的现代治疗手段。相对于传统的化学治疗而言,靶向治疗准确高效,且毒副作用小,应用前景广泛。靶向治疗作用的位点是细胞癌变过程中的基因、受体和信号转导途径中的关键酶,有赖于细胞癌变机制的研究。目前,部分细胞癌变的机制已经研究得较为清晰,相应的靶向抗肿瘤药物也被开发应用。就抗原抗体标靶、酪氨酸激酶抑制剂和表观遗传调节剂三个方面,对当前的肿瘤靶向治疗研究和相关药物的开发现状作一综述。

脂肪酸β-氧化在淋巴管生成中的作用

内壁覆盖着淋巴内皮细胞（lymphatic endothelial cells,LECs）的淋巴管对生命健康至关重要。但是代谢在淋巴管发育过程中的作用仍然尚未被阐明。Wong等发现,在LECs特异性缺失CPT1A（脂肪酸β-氧化的限速酶）的转基因小鼠中,淋巴管的发育被抑制。脂肪酸β-氧化可为LECs的增殖提供能量,并参与LECs分化过程中淋巴管标志物表达的表观遗传调节。

骨髓增生异常综合征ASXL1基因突变的研究

目的研究骨髓增生异常综合征（MDS）患者中表观遗传调节因子ASXL1基因的突变情况。方法在DNA水平采用聚合酶链反应（PCR）扩增产物片段直接测序分析法检测53例初发MDS患者及20名健康人ASXL1基因第12外显子突变情况，比较ASXL1突变患者与野生型患者临床及实验室特征；反转录聚合酶链反应（RT-PCR）扩增产物直接测序分析法检测ASXL1突变在mRNA水平的表达。结果在53例MDS患者中，9例（16.9 %）ASXL1基因突变。共检测出6种突变类型，包括4种移码突变（2例p.Glu635ArgfsX15、3例p.Gly646TrpfsX12、1例p.Ala640GlyfsX14、1例p.Gly790TrpfsX10）和2种无义突变（1例p.Gln1063X和1例p.Gln695X）。所有突变类型均为杂合突变，其中p.Gly790TrpfsX10和p.Gln695X为新发现突变类型。此外还检测到一种单核苷酸多态性（SNP）位点（4例p.Gly652Ser）。20名健康人中检测出pGly652Ser SNP 5名和p.Leu1173Leu SNP 1名。RT-PCR扩增产物片段直接测序可在mRNA水平检测出移码突变（p.Gly646TrpfsX12）。ASXL1突变患者初发时外周血白细胞计数、红细胞计数、血小板计数、血红蛋白、网织红细胞、中性粒细胞绝对值、外周血淋巴细胞比例、T细胞亚群、骨髓原始细胞比例、MDS分型和染色体核型分布与ASXL1野生型患者相比，差异均无统计学意义（均P〉0.05）。结论ASXL1基因在MDS患者中的突变频率较高，且可在mRNA水平检测到ASXL1基因突变。

狼疮肾炎患者循环miRNA表达谱研究及循环miR-130b-3p的临床意义

目的分析处于不同进展阶段的狼疮肾炎(LN)患者循环miRNA的表达变化并探讨其可能存在的临床意义。方法本研究共94份血清标本,包括58例LN患者和36名健康体检者(作为对照组)。挑选出其中性别、年龄匹配的12份血清标本用于循环miRNA表达谱筛选,包括早期LN组4份(CKD 1~3期),晚期LN组4份(CKD分期4~5期)及对照组4份作为芯片组,使用miRNA PCR芯片检测血清miRNA变化;剩余50例LN患者(40例早期LN患者、10例晚期LN患者)及32名对照者血清样本作为验证组,用于验证miRNA表达谱筛选结果;以Nanodrop 2000检测血清总RNA抽提浓度;选择miR-130b-3p和miR-1233-3p作为验证对象;进行Spearman相关性分析。结果芯片组结果显示,与对照组相比,早期LN组中7个表达上升的miRNA差异具有统计学意义,分别是:miR-1233-3p(P=0.019)、miR-130b-3p(P=0.021)、miR-18a-3p(P=0.021)、miR-628-3p(P=0.023)、miR-1260b(P=0.030)、miR-1539(P=0.041)和miR-378e(P=0.047);晚期LN组分别与对照组及早期LN组比较,未发现表达上调大于2倍或者上调差异具有统计学意义的miRNA。验证组结果显示:晚期LN组患者分别与对照组、早期LN组比较,血清总RNA浓度下降(U=4.5,P<0.001;U=18.0,P<0.001);早期LN组与对照组比较,血清中miR-130b-3p表达升高[IQR 16.2(8.7,42.7)与9.6(4.8,17.4),U=405.5,P=0.008];晚期LN组分别与对照组及早期LN组比较,MiR-130b-3p和miR-1233-3p表达均下降(U=69.0、P=0.008,U=46.0、P<0.001;U=80.0、P=0.019,U=70.0、P=0.002);相关性分析显示循环miR-130b-3p的相对表达量与24 h尿蛋白(r=0.404,P=0.010)、肾脏慢性活动指数(r=0.389,P=0.013)、甘油三酯(r=0.376,P=0.017)呈正相关。结论严重肾功能衰竭患者可能存在循环miRNA广泛表达下调,循环miRNA-130b-3p在早期LN患者中表达升高并与肾脏损伤和血脂调节异常相关,在LN发生发展中可能起作用。

抑郁症的成因及其新药治疗研究进展

抑郁症是一种发病率高、危害大的精神疾病,且发病的人群正在急剧增加。抑郁症的成因复杂,其病因机制尚不十分清楚。目前研究的病因主要包括神经递质受体异常、神经退化及内分泌、炎症细胞因子、表观遗传调节和大脑衍生神经营养因子等。随着新病因的揭开,抑郁症治疗的新药及其作用机理研究也取得了较大的进展。研发的新药主要包括:选择性5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂、选择性NE再摄取抑制剂、肾上腺素能和特异性5-HT抗抑郁药、以及新药氯胺酮。本文就抑郁症发病的成因及主要的新药治疗策略进行了综述,为揭示抑郁症致病机制及其新药研发提供了理论依据。

治疗混合谱系白血病的小分子抑制剂研究进展

急性白血病(acute leukemia,AL)是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。在约5%~10%的AL患者体内都能观察到混合谱系白血病(mixed-lineage leukemia,MLL)基因易位重排现象。患有MLL易位重排(MLL-rearranged,MLL-r)的白血病患者目前缺乏治疗手段,且预后差。大量研究表明,许多表观遗传调节因子直接或间接参与了MLL的发生发展过程,这为采用干预表观遗传的策略以治疗MLL提供了理论依据。本文从MLL的表观遗传学相关调控机制出发,选择代表性的药物靶点,分析各靶点与MLL的联系,并综述相关抑制剂的研发进展,希望为后续研发用于治疗MLL的药物提供参考。

组蛋白赖氨酸甲基转移酶1(EZH1)对精神分裂症诱导的社会和动机行为失调的影响

目的探讨组蛋白赖氨酸甲基转移酶(EZH)1对精神分裂症及其导致的行为失调的影响。方法选择70只C57BL/6小鼠进行以下实验:(1)采用实时定量PCR及WesternBlot检测小鼠各脑区及脏器中EZH1和EZH2的表达。(2)小鼠给予腹腔注射3mg/kg的盐酸喹吡罗建立精神分裂症动物模型,对照组给予等体积的生理盐水。给药后10min检测小鼠前额叶皮质(PFC)中组蛋白修饰相关蛋白的表达。(3)分别给予小鼠腹腔注射5mg/kg的氯氮平或0.5mg/kg的氟哌啶醇,对照组注射等体积的生理盐水。21d后检测PFC中EZH1和EZH2的表达。(4)采用立体定位注射AAV-m-EZH1-shRNA至小鼠内侧PFC中以敲减EZH1,对照组注射干扰shRNA,2周后检测小鼠的行为学指标。结果(1)EZH1在小鼠的前额叶皮质、海马、大脑皮层、皮层下、小脑和脑干等脑区中高表达,但在心脏、肾脏、肝脏、肺、胃和肠等脏器中呈低表达。EZH2在除小脑外的各脑区及脏器中低表达。(2)在急性注射喹吡罗后,PFC中EZH1的表达显著增加(均P<0.05),而EZH2、KDM6A、KDM6B及UTY的表达无显著变化(均P>0.05)。(3)与腹腔注射生理盐水的小鼠对比,注射氯氮平和氟哌啶醇的小鼠PFC中EZH1表达显著降低(均P<0.05),而EZH2的表达无显著变化(P>0.05)。(4)在社交能力测试中,EZH1敲减可增加小鼠在陌生鼠笼的驻留时间及对陌生鼠的嗅探时间(均P<0.05)。在强迫游泳试验中,EZH1敲减降低小鼠的不动时间,增加游泳时间(均P<0.05)。结论EZH1在小鼠各个脑区中高表达,在喹吡罗诱导的精神分裂症小鼠PFC中高表达,且对抗精神病药物极敏感。EZH1敲减可增加小鼠的社交能力,降低绝望行为。