动物早期胚胎发育中表观重编程的机制

哺乳动物早期胚胎发育过程中,受精卵经历了一系列表观遗传重编程事件,去除了雌雄原核的表观遗传记忆,从而建立了胚胎的全能性。然而,这些重编程事件的进行必须受到种属特异性的精确调控,而相关的调控机制仍需进一步研究。随着分子生物学技术的不断发展,特别是微量全基因组染色质分析技术的突破性进展,哺乳动物早期胚胎发育中的表观遗传重编程调控网络研究取得了重大进展。本文旨在介绍模式动物和多种家畜的表观遗传重编程机制的进展,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质开放性和染色质三维结构等方面的研究。

诱导重编程过程中的表观遗传重塑

多能干细胞(pluripotent stem cell,PSC)是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞,具有广泛的临床应用前景.诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cell,i PS cell)的获得,解决了传统方式中的细胞来源和伦理学等问题,从理论研究和应用上实现了体细胞重编程的重大突破,也为疾病发生机制研究、药物筛选、个性化药物选择、细胞治疗和再生医学等研究创造了难得的机会,从而开启了多能干细胞应用的新纪元.i PS过程中有很多问题尚未得到解决,尤其是诱导重编程的分子机制方面,这也是近年来干细胞领域研究的热点.其中如何实现表观遗传的重编程被认为是亟待解决的核心问题之一.本文结合我们的研究,主要介绍诱导重编程领域表观遗传修饰重塑机制的研究进展,并展望未来研究中大规模信息整合分析的重要性.

代谢重编程:单核/巨噬细胞训练免疫参与动脉粥样硬化的新机制

动脉粥样硬化是血管的慢性炎症性疾病,单核/巨噬细胞的异常活化与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。近期研究发现单核/巨噬细胞可以通过训练免疫发生代谢重编程,促进炎症反应,加快动脉粥样硬化的进展,并可以导致心血管意外事件的发生。文章综述了单核/巨噬细胞代谢重编程在训练免疫发生中的作用和机制,可能为动脉粥样硬化的防治提供新的治疗靶点和方法。

哺乳动物体细胞核移植胚胎发育中表观重编程的研究进展

体细胞核移植(somatic cell nuclear transfer,SCNT)是一种能将已分化的体细胞重编程为全能胚胎的繁殖生物技术,在良种扩繁、濒危物种保护和治疗性克隆等方面有着广泛的应用前景,但极低的克隆效率、克隆动物胎盘异常、出生后胎儿畸形等严重限制了该技术的实际应用。造成克隆效率低和胚胎发育异常的主要原因是供体核表观遗传重编程错误或不完全。1958年,将非洲爪蟾(Xenopus laevis)幼体肠细胞核移入去核卵母细胞,获得了第1例SCNT动物个体;1986年,通过电融合1个卵裂球与去核卵母细胞成功获得了3只存活的羔羊;1997年,将成年母羊的乳腺上皮细胞与去核卵细胞电融合,获得首个SCNT哺乳动物“多利”,开启了克隆时代,目前牛、小鼠、山羊、猪、欧洲盘羊、家兔、家猫、马、大鼠、骡子、狗、雪貂、狼、水牛、红鹿、单峰骆驼、食蟹猴等相继成功克隆,其中最引人瞩目的是2018年食蟹猴的成功克隆。作者通过将SCNT胚胎与受精胚胎的发育进行对比,阐述了SCNT过程中DNA甲基化、组蛋白修饰、基因组印迹、染色体状态等的重编程过程和缺陷,并从表观修饰剂、组蛋白去甲基化酶、抑制Xist表达、补充鱼精蛋白和精子RNA方面探讨单独或联合消除表观遗传重编程障碍对克隆效率的影响。随着低样本量测序技术的发展和完善,人们能够在SCNT胚胎中检测到更详细的全基因组表观遗传修饰图谱,进一步揭示SCNT胚胎表观遗传重编程中的缺陷,为提高克隆效率提供了线索。通过上述内容的阐述,希望为后续开发联合消除多种表观遗传障碍而提高克隆效率的策略和思路。

重大研究计划“细胞编程和重编程的表观遗传机制”中期进展概述

2012年是国家自然科学基金重大研究计划"细胞编程和重编程的表观遗传机制"执行中期年,本文对该重大研究计划4年来总体进展,从研究成果、人才培养和学术影响力等方面进行了分析。依据指导专家组的顶层设计并结合前期研究进展和管理实践,本着集成升华和跨越发展的思路,本文还介绍了未来项目集成和管理方式的初步设想。

表观遗传学修饰的遗传模式及其研究进展

表观遗传学是指在DNA序列不发生改变的情况下基因表达发生的稳定、可遗传的变化,主要研究DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA修饰、X染色体失活、基因印记、染色质重塑等修饰对基因表达的调控作用.此外,这些修饰还受到环境因素的影响,并与之共同对细胞和个体的表型产生影响.大量研究表明,表观遗传学修饰在很多疾病包括癌症中都存在异常.然而,这些可遗传的修饰如何向子代传递的机制还不是很明了.本文汇总和概括了近年来本领域的研究进展,为今后在分子水平和个体水平的表观遗传机制的研究及应用提供一定的理论基础.

固有免疫记忆和受训免疫的发展概述

目的回顾20世纪60年代以来固有免疫记忆的发展历程和研究进展,并对其在药物递送领域必然的指导前景进行了展望。方法查阅国内外相关文献96篇,总结固有免疫记忆的发展历程和现有研究成果,寻找其与药物递送系统(drug delivery system,DDS)的关联以及对DDS的未来指导意义。结果固有免疫记忆的发现打破了固有免疫与获得性免疫之间的分界线,被概括为trained immunity,译为"受训免疫"。受训免疫的主要参与者为自然杀伤细胞、单核-巨噬细胞等固有免疫细胞,外界刺激通过细胞表面模式识别受体激活下游信号通路,使细胞核中发生表观遗传重编程,进而改变细胞的代谢方式、受体及细胞因子表达水平,最终改变(增强或减弱)对二次刺激的应答强度。结论固有免疫记忆的发现和受训免疫的提出打破了原有的思维局限,不仅丰富了免疫学的理论体系,而且必将为DDS的未来发展提供新的理论基础与设计依据。

卡介苗介导的训练免疫机制与作用

卡介苗(BCG)接种的目的是预防结核分枝杆菌感染,但研究发现BCG可以激活天然免疫,引起髓样细胞表观遗传重编程和代谢改变,形成天然免疫记忆。当髓系细胞再次受到病原体刺激后,诱导产生更强的天然免疫反应,增强了宿主的非特异性防御能力。天然免疫记忆又称为训练免疫,BCG诱导训练免疫的研究近年来受到重视,对于疫苗设计有一定的借鉴意义。本文对BCG介导训练免疫的机制、BCG诱导的非特异性免疫作用,以及BCG在新冠肺炎防治中的应用进行综述。

训练免疫在相关疾病中的研究进展

训练免疫(trained immunity,TI)是不依赖T、B细胞的,区别于传统固有免疫特征的一种记忆性固有免疫应答,在机体初次感染后对相同或不同病原体再次感染表现高反应性。训练免疫作为一种新兴的观点,具体机制涉及固有免疫、代谢及表观遗传之间的交互作用。基于此,本文总结了脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、卡介苗(bacille calmette-guerin,BCG)、激素等刺激对单核/巨噬细胞、自然杀伤细胞等先天免疫细胞以及非经典免疫细胞的表观遗传和代谢修饰的影响,并探讨了调节训练免疫在炎症、神经系统疾病以及新冠肺炎等方面的作用。

固有免疫记忆——训练免疫的研究进展

经典的免疫系统分为固有免疫和获得性免疫。通常认为,获得性免疫具有免疫记忆,而固有免疫不具有免疫记忆。然而,最近研究发现,固有免疫在接受刺激后也能产生记忆,表现为固有免疫细胞的长期功能改变,从而在下次接受刺激时引起更为强烈的免疫反应,这一现象被称为"训练免疫"。研究发现,训练免疫是机体适应能力的体现,可增强宿主防御能力,其形成机制主要与固有免疫细胞内的表观遗传学重组和代谢途径改变有关。训练免疫能影响自身免疫病和自身炎症性疾病的发生发展,通过药物等手段来调整训练免疫或许可以使固有免疫系统恢复正常平衡,达到治疗效果。训练免疫是一个崭新的概念,是哺乳动物免疫反应中宿主防御的一种基本属性,它的提出为人类免疫反应的研究提供了重要的信息。本文综述了训练免疫的具体表现、发生机制及其在健康和疾病中的研究进展。

训练免疫的发现与研究进展

传统观念认为仅有适应性免疫具有免疫记忆,然而近年来研究表明,固有免疫细胞在接受抗原刺激后也能产生免疫记忆,在再次遇到相同或者不同的刺激时能够产生更加强烈的免疫应答,这一现象被称为“训练免疫”。本文从训练免疫的发现、训练激活物、相关机制及其在疾病治疗中的应用等方面对该领域的研究进展进行综述。

组蛋白修饰在固有免疫记忆中的作用

固有免疫记忆是指固有免疫细胞在遭受病原体或病原体产物的刺激后,建立的一种非特异性免疫反应,能够在第二次同源或异源分子刺激时产生更强的应答。这个过程是由代谢及表观遗传重编程所介导的,其中组蛋白的修饰关乎着记忆的开启或关闭,进而影响着人类的健康或疾病。本文综述了固有免疫记忆的定义、形成和生理作用,讨论了不同组蛋白修饰对固有免疫记忆的影响,并且对组蛋白修饰调节固有免疫记忆的未来研究方向提出了见解。

家禽训练免疫研究进展

微生物耐药是威胁人类健康、动物保健和食品安全的重大问题。为减少耐药性及动物源食品的药物残留,迫切需要探索预防和治疗疾病的替代机制,其中之一便是激活先天免疫系统对病原体攻击产生强而持久的非特异性免疫应答,这一过程称为训练免疫,即先天免疫记忆。愈来愈多的研究表明,天然免疫细胞甚至组织驻留干细胞对某些感染和疫苗接种具有保护免受再感染的免疫记忆功能,即先天免疫系统也表现出适应性免疫特征。在兽医研究领域,通过改善先天免疫系统提高家禽抗病能力的概念并不新颖,但极少有可用的、有目的的针对训练免疫的应用研究。通过训练免疫途径增强动物免疫力是一个值得关注的崭新领域,将为设计新型广谱疫苗和寻找新的药物靶点开辟新的途径。笔者综述了训练免疫领域的最新进展,阐述了家禽训练免疫调控及未来研究方向。

人类早期胚胎发育过程中组蛋白修饰的调控

哺乳动物的生命起源于两个终末分化的生殖细胞的结合(受精),随即父母源的染色质发生剧烈且精确的表观遗传重编程,并形成具有全能性的胚胎.研究早期胚胎发育是理解物种延续和进化的重要途径,也为女性生殖健康和再生医学提供了重要理论依据.然而,由于高等哺乳动物早期胚胎的稀缺性和伦理问题,以及高通量表观修饰检测技术的限制,目前对于人类早期胚胎中的表观遗传重编程的研究还不全面.利用最近建立的超低起始量的高通量测序技术,我国科学家首次揭示了多种组蛋白修饰在人类早期胚胎发育过程中的动态变化和调控机制.本文主要对这几项最新的研究进展进行了总结,并对人类和小鼠早期胚胎中的组蛋白修饰重编程的保守性和物种特异性进行了讨论.

病原体感染诱导的训练免疫及其研究进展

长期以来认为,免疫记忆是属于适应性免疫的主要特征,但近来研究显示,固有免疫也具有类似免疫记忆特征。固有免疫细胞在受到病原体如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和β-葡聚糖(β-glucan)等免疫原刺激后能产生免疫记忆,当二次遭遇刺激时,固有免疫细胞能产生更强的免疫应答,发挥非特异性保护作用,此免疫现象称为“训练免疫”。训练免疫产生的机制主要涉及固有免疫细胞表观遗传重编程(epigenetic reprogramming)和代谢重编程(metabolic reprogramming)及其两者间的交互作用。本文综述了病原体感染介导的训练免疫的主要研究进展及其机制。

原始生殖细胞发生的机制

生殖细胞的发生是发育和遗传的基础。在几乎所有哺乳动物中,原始生殖细胞(primordial germ cell,PGC)均由近端上胚层体细胞在周边细胞特定的信号诱导下特化而成。目前的研究已经发现一些与生殖细胞特化有关的信号分子和关键转录调控元件,以及特化后生殖细胞获得的与体细胞不同的生物特性。生殖细胞的特化是一个结合了体细胞发育程序的抑制、细胞多能性程序的启动和全基因组表观遗传重编程三个方面的动态的复杂过程。多能性干细胞(胚胎干细胞或诱导型多能干细胞)具有发育全能性,能分化为机体任何一种细胞类型,包括生殖细胞。利用多能性干细胞体外分化形成生殖细胞有助于深入系统地研究配子发生的调控机制,为干细胞在不育症治疗方面的应用带来新希望。

训练免疫:现代免疫治疗及疫苗研发的新策略

机体中的一些天然免疫细胞经病原体刺激后会发生免疫代谢和表观遗传的适应性重编程,当机体短期内再次受到上述病原体刺激时,这些细胞会迅速产生一种强烈的非特异性免疫应答反应,而这类适应性非特异免疫目前称为训练免疫。至今,文献报道具有训练免疫特性的细胞主要包括单核/巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和天然淋巴细胞,广义来说还包括造血干/祖细胞和血管内皮细胞等。训练免疫在机体免疫调控及宿主防御中扮演着重要角色,影响多种感染性疾病和炎症的发生发展。因此,对训练免疫的深入研究可为自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、肿瘤和传染性疾病等的治疗及相关疫苗研发提供重要的理论依据。该文基于近期训练免疫的研究进展,综述其发生机制及其在疾病治疗与疫苗研发中的潜在应用前景。

巨噬细胞的固有免疫记忆研究进展

根据免疫效应机制和作用特征,通常把免疫分为固有免疫和适应性免疫两种类型。长久以来,免疫学界普遍认为只有适应性免疫存在记忆特性,而近年的研究表明固有免疫也存在记忆现象。经过刺激的固有免疫细胞,通过表观遗传重编程和细胞代谢的改变获得记忆性质,在二次刺激下表现出增强或减弱的免疫反应,这种现象被定义为"训练免疫"或"固有免疫记忆"。巨噬细胞作为重要的固有免疫细胞,也具有免疫记忆性质,在机体免疫中发挥重要作用。固有免疫记忆是一个崭新的概念,它拓宽了免疫记忆的定义,为免疫反应的研究提供了更加全面的视角。该文主要综述巨噬细胞固有免疫记忆的特征、产生机制以及在疾病中的作用。