表阿霉素α-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒生物安全性的初步评价

目的进行新型抗肿瘤复合材料表阿霉素α-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(EPI-PBCA-NP)生物安全性的初步评价。方法使用SD大鼠进行慢性毒性试验,检查一般状态、血液学、心肌酶学、肝肾功能及重要脏器病理学以及可逆性观察等,判断EPI-PBCA-NP的生物安全性。结果低剂量EPI-PBCA-NP与对照组相比无明显差异,中、高剂量均表现出一定的毒性,随剂量的增加,毒性反应也更加明显。结论EPI-PB-CA-NP的生物安全需进行更深入研究,以确保临床使用和应用的安全。

优化工艺制备表阿霉素α-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒

目的以优化工艺制备表阿霉素α-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(EPI-PBCA-NP)。方法采用乳化聚合法制备PBCA-NP,再以二步法制备EPI-PBCA-NP,以形态、包封率和载药量为指标,应用U9(95)均匀试验优化处方工艺：右旋糖酐-70(Dextran-70)用量为10～90 mg,普流罗尼克F68(Pluronic F68)的用量为10～90 mg,表阿霉素的用量为1～7 mg；pH值的范围为1～5。结果制备EPI-PBCA-NP的优化条件为反应液pH为1,Pluronic F68 90．0 mg,Dextran-70 10．0 mg,表阿霉素为9．0 mg,在优化条件下制备EPI-PBCA-NP平均粒径为(135．5±16．8)nm(n=15)；平均包封率(86．78±11．20)%,平均载药量为(18．65±2．89)%。结论本研究通过优化工艺制得粒径满意的纳米粒,其包封率和载药量均高于单纯性表面吸附或包囊方式。

游离表阿霉素与表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒治疗大鼠移植性肝癌的对照研究

目的观察表阿霉素和表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒对移植性肝癌的治疗效果。方法建立SD大鼠移植性肝癌动物模型36只,从中随机取12只,暴露肝脏,游标卡尺测定肿瘤的长短径,为治疗前的肿瘤体积。并将余下肿瘤模型大鼠随机分为2组,每组12只。游离表阿霉素组(EPI组)每只尾静脉给表阿霉素1.67 mg.kg-1。表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒组(EPI-PBCA-NP组)每只尾静脉给表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(相当于表阿霉素1.67 mg.kg-1)。1周后记录肿瘤治疗后的生长率、肿瘤的坏死范围、存活天数、生命延长率。结果治疗后两组间肿瘤体积存在差异性(P<0.01),EPI-PACA-NP组肿瘤体积和肿瘤生长率显著低于EPI组(P<0.01)。病理切片见EPI组仍有瘤细胞增生,轻度坏死和中度坏死各占一半。EPI-PACA-NP组可见肿块里有大面积无核结构,纤维组织替代,以重度坏死为主,无轻度坏死。以EPI组为对照组,EPI-PACA-NP组大鼠的生命延长率为80.95%,EPI-PACA-NP组大鼠生存天数比EPI组显著延长(P<0.01)。结论尾静脉注射EPI-PACA-NP组肿瘤生长率明显降低、生命延长率显著提高。

表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒抑制原位移植性肝癌生长的实验研究

目的:探讨人肝癌裸鼠原位移植瘤在表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒(EPI-PBCA-MNPS)中的影响及其机制。方法:构建人肝癌裸鼠原位移植瘤模型,并将其分为生理盐水(NS)组、表阿霉素(EPI)组、EPI-BCA-MNPS组和EPI-PBCA-MNPS+磁场(EPI-PBCA-MNPS+MF)组进行实验;用药2周后解剖裸鼠,观察肿瘤体积的变化,计算抑瘤率,并用Western blot、免疫组化法检测肿瘤组织中的增殖细胞核抗原(PCNA),并分析组织中细胞增殖和蛋白的表达情况。结果:治疗后肿瘤体积抑制率各组间差异有统计学意义,EPI-PBCA-MNPS+MF组最高,差异有统计学意义(P<0.05)。免疫组化法和Western blot检测显示,EPI-PBCA-MNPS+MF组PCNA蛋白表达明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒具有良好的靶向性,在外加磁场作用下对裸鼠人肝癌模型有显著抑瘤作用,其机制可能是抑制肿瘤细胞的恶性增殖。

阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒粒径对肝靶向性的影响

目的：观察不同粒径的阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒（adriamycin polybutylcyanoacrylate nanoparticles，ADM-PBCA-NP）及阿霉素（adriamycin，ADM）经小鼠尾静脉给药后在小鼠体内的生物分布差异，研究不同粒径的ADM-PBCA-NP对正常肝脏的靶向性，旨在筛选出肝靶向性最好的ADM-PBCA-NP。方法：昆明种小鼠180只，随机分为游离ADM组、（22．3±6．2）nmADM—PBCA-NP组、（48．6±9．2）nmADM-PBCA-NP组、（101．9±20．3）nmADM—PBCA-NP组、（143．5±23．5）nmADM—PBCA-NP组和（194．2±28．4）nmADM-PBCA-NP组。每组30只，经小鼠尾静脉按2mg／kg的剂量分别注射上述ADM-PBCA-NP或游离ADM。每组于给药后5，15，30min，1，5，12h各处死5只小鼠，分别提取肝、肾、脾、心、肺、血浆样品，以高效液相色谱法测定ADM的浓度。结果：12h以内除（22．3±6．2）nm组外，其他纳米粒组小鼠肝脏中的ADM浓度显著高于游离ADM组（P〈0．05），而在心肌组织中未测到或ADM浓度显著低于游离ADM组（P〈0．05），肾脏组织中高浓度ADM维持时间不长；（101．9±20．3）nm组小鼠肝脏中的ADM浓度显著高于其他各组（P〈0．05）；其次为（143．5±23．5）nm组。（22．3±6．2）nm组的ADM浓度在肝、肾、心、脾、肺组织中均未测到。各纳米组小鼠肝脏中ADM浓度在各时间段缓慢释放。结论：（1）一定粒径范围的ADM-PBCA-NP具有良好的肝靶向性，并具有缓慢释药的特点，降低了心脏等脏器的药物分布，是治疗肝癌较理想的给药系统。（2）100～150nm粒径的ADM-PBCA-NP肝靶向性最强，这为临床应用阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米药物治疗肝癌提供了实验依据。

β-榄香烯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒冻干粉针的制备及理化性质研究

目的制备β-榄香烯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(β-ELE-PBCA-NP)冻干粉针,并对其理化性质进行研究。方法采用冷冻干燥法,并对冻干后的纳米粒的形态、粒径、包封率和载药量进行测定。结果制得的纳米粒冻干粉针外观及再分散性良好,复溶后测得的形态规整,无黏连,大小较为均匀,平均粒径为261 nm,平均包封率和载药量分别为86.5%、6.57%。结论该实验的冻干制备工艺稳定可行。

β-雌二醇聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒制备工艺的研究

目的制备β-雌二醇聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(E2-PBCA-NP),考察影响纳米粒粒径大小、包封率的因素,并优化其制备条件。方法以氰基丙烯酸正丁酯为载体,采用界面聚合的方法制备E2-PB-CA-NP,以粒径大小、形态和包封率为指标,通过单因素试验初选,正交设计法优化E2-PBCA-NP制备工艺。结果搅拌速度、浓缩温度、有机溶剂种类及表面活性剂类型均可影响粒径。按优化工艺条件,制得的载药纳米粒平均粒径为115nm,分布范围50～180nm,包封率90.3%。结论经过优化筛选出的工艺,为制备E2-PB-CA-NP的最佳工艺。

内吗啡肽-1类似物HDAPC聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的镇痛活性

采用界面聚合法制备聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒,吸附药物内吗啡肽-1类似物HDAPC后孵育包衣聚山梨酯80。采用透射电镜观测纳米粒粒径为(150.00±9.75)nm,高效液相色谱法测定包封率为(87.64±3.02)%。静脉注射后小鼠甩尾镇痛法检测镇痛效果,包衣聚山梨酯80的HDAPC-NP-P80比HDAPC及未包衣聚山梨酯80的HDAPC-NP镇痛效果更有效,最大镇痛时间延后在12.5min,最大可能效应百分数达100,剂量减半在同样时间点最大可能效应百分数也能达到76.64。结果提示纳米粒是一种有效的将肽类药物传递进入大脑的载体,空白纳米粒吸附药物后,必须包衣聚山梨酯80才有镇痛增强的效果。

吉西他滨聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒在小鼠脑内的靶向分布

目的:研究聚山梨酯-80包衣吉西他滨聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(GCTB-PBCA-NP)在正常小鼠脑内靶向分布。方法:建立生物样品中GCTB的高效液相色谱(HPLC)测定法,并测定了小鼠给药后的血浆及脑组织中GCTB浓度。结果:与GCTB溶液组、GCTB-PBCA-NP胶体溶液组以及1%聚山梨酯-80+空白PBCA-NP+GCTB混合液组相比,1%聚山梨酯-80包衣GCTB-PBCA-NP能大大地增加脑组织内浓度,差异有显著性(P<0.05)。结论:1%聚山梨酯-80包衣GCTB-PBCA-NP有一定的脑靶向作用。

表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒靶向治疗裸鼠移植性肝癌

目的观察表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒（EPI—PBCA—MNPS）对裸鼠移植性肝癌的作用效果。方法建立Bel-7402裸鼠人肝癌模型，当肿瘤体积长至20～30mm^3时，将其随机分成5组：生理盐水组（NS组）、表阿霉素组（EPI组）、表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒组（EPI—PBCA—NPS组）、表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒组（EPI—PBCA—MNPS组）、表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒组加磁场组（EPI—PBCA—MNPS＋MF组），每组10只，除生理盐水组外，其余各组按照0．002mg／g体质量或相当于40μg/只的表阿霉素静脉注射给药，治疗2周后处死裸鼠，准确测量肿瘤大小并称重，计算瘤体积抑制率及瘤重抑制率，所有肿瘤均编号病理切片，比较治疗前后各组肿瘤细胞坏死的程度。结果治疗后肿瘤体积抑制率、瘤重抑制率除EPI—PBCA—NPS组与EPI—PBCA—MNPS组差异无统计学意义（P〉0．05）外，其余各组间差异有统计学意义（P〈0．05），其中EPI—PBCA—MNP＋MF组（94．26％、80．82％）显著高于其余组，差异有统计学意义（P〈0．01）。病理切片瞳示，EPI—PBCA—MNP＋MF组肿瘤细胞坏死程度最重。结论EPI—PBCA—MNPS具有良好的靶向性，在外加磁场作用下对裸鼠人肝癌模型有显著抑瘤作用。

阿霉素-姜黄素聚氰基丙烯酸正丁酯复方纳米粒的研制及逆转MCF-7/ADR细胞多药耐药的研究

采用乳化聚合法制备阿霉素-姜黄素聚氰基丙烯酸正丁酯复方纳米粒(DOX-CUR-PBCA-NPs),该纳米粒平均粒径为133±5.34nm,Zeta电位为+32.23±4.56 mV,阿霉素(DOX)和姜黄素(CUR)的包封率分别为49.98±3.32%,94.52±3.14%。MTT实验结果和Western blott实验结果均表明,DOX-CUR-PBCA-NPs与CUR-PBCA-NPs+DOX-PBCA-NPs体外对MCF-7/ADR细胞的生长抑制活性相当,下调MCF-7/ADR细胞中P-糖蛋白(P-gp)的表达也相当,较没有用PBCA纳米粒包载的游离药物、单一药物的纳米制剂及其他形式的制剂联用的抗肿瘤活性及逆转多药耐药的性能都显著增强。说明利用PBCA纳米粒同时包裹抗癌药物阿霉素与中药逆转剂姜黄素协同用药可以增强克服多药耐药(MDR)的疗效。

表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒的制备与表征

目的制备表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒（EPI—PBCA—MNPs）并进行表征。方法以化学共沉淀法制得粒径（15．2±4．6）nm的Fe3O4纳米磁流体，采用微乳液反相界面聚合法制得EPI-PBCA-MNPs，反应条件：pH=2．0，搅拌速度2000r／min，然后对其进行相关表征。结果EPI-PBCA-MNPS粒径为（152．0±28．5）nm，分布均匀，胶体溶液长期稳定，平均包封率为（81．30±15．20）％，平均载药量为（14．65±2．05）％，饱和磁化强度为：0．35KA／m。结论制备的EPI-PBCA-MNPs粒径合适，分布均匀，其主要指标符合肝癌靶向治疗的要求。

磁性阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备及药代动力学分析

目的:通过磁性阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(ADM-PBCA-MNPS)的制备,研究ADM-PBCA-MNPS的理化性质并分析该微粒药代动力学特点。方法:乳化聚合法合成磁性阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒,观察纳米粒的物理形态;检测纳米粒的饱和磁化强度和药物的包封率、载药量,通过体内外实验探讨磁性纳米微粒的释药性。结果:合成的磁性阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(ADM-PBCA-MNPS)平均直径194.30 nm;纳米粒的饱和磁化强度为0.488 emu/g,药物包封率为89.63%,载药量为9.73%;在体外条件下ADM-PBCA-MNPS显示出良好的缓释性能,体内药-时数据符合二室模型,ADM-PBCA-MNPS在大鼠体内的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、达峰浓度(Cmax)、消除半衰期(T1/2Beta)、平均滞留时间(MRT)均明显大于游离阿霉素(F-ADM)(P<0.01)。结论:制备的磁性纳米粒溶液性质稳定,符合在机体血管中随循环流动而不会沉淀的条件。实验组药物可在体内外缓慢释放阿霉素,有较高的生物利用度。

β-榄香烯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备工艺研究

目的优化β-榄香烯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备工艺。方法以聚氰基丙烯酸正丁酯(polybutylcyanoacrylate,PBCA)为载药材料,采用界面缩聚法,以包封率为考察指标,通过单因素试验及正交试验设计优化制备工艺。结果该工艺条件下制得的纳米粒,形态规整,无黏连,大小较为均匀,平均粒径254 nm,平均包封率90.17%。结论本实验优化的制备工艺稳定可行。

聚山梨酯-80包裹神经毒素-Ⅰ聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒脑内药动学研究

目的制备聚山梨酯80包裹的神经毒素-Ⅰ(NT-Ⅰ)聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)纳米粒(T-80-NT-Ⅰ-PBCA-NP),并考察其脑内药动学特征。方法以PBCA为纳米材料,采用乳化聚合法制备T-80-NT-Ⅰ-PBCA-NP,以大鼠为实验对象,经鼻腔给药后,运用脑微透析取样技术,以未包裹的NT-ⅠPBCA纳米粒(NT-Ⅰ-PBCANP)为对照组,研究神经毒素-Ⅰ在脑内中脑导水管周围灰质(PAG)的动力学过程。结果大鼠鼻腔给药后,聚山梨酯-80包裹与未包裹的NT-ⅠPBCA纳米粒药物浓度-时间曲线符合开放性二室模型,其主要药动学参数t_(max)分别为(71.018±7.641)、(55.830±6.072) min;C_(max)分别为(117.189±10.036)、(52.277±6.217) ng/mL;AUC_(0→∞)分别为(22 836.633±51.052)、(12 786.934±30.723) ng·min·mL^(-1)。结论T-80-NT-Ⅰ-PBCA-NP鼻腔给药后延长NT-Ⅰ达峰时间,且显著提高NT-Ⅰ的脑内浓度。

β-榄香烯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的体外释药特性研究

目的:研究β-榄香烯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(β-ELE-PBCA-NP)的体外释药特性。方法:采用透析袋扩散法考察其体外释药特性,释放介质为生理盐水(含50%乙醇、0.5%十二烷基硫酸钠);以高效液相色谱法测定其含量;比较β-榄香烯(β-ELE)溶液与β-ELE-PBCA-NP胶体溶液48h内的累积释放度,并考察β-ELE-PBCA-NP的释药机制。结果:β-ELE溶液8h的累积释放度已接近90%;β-ELE-PBCA-NP胶体溶液48h累积释放度为70.8%,且0.5h的累积释放度仅为8.7%,符合突释效应要求。体外释药模型以Weibull方程拟合程度最好(r=0.9977)。结论:与β-ELE溶液相比,β-ELE-PBCA-NP胶体溶液具有明显的缓释作用。

RP-HPLC法测定β-榄香烯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒中主药的含量

目的建立反相高效液相色谱法测定β-榄香烯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(β-ELE-PBCA-NP)中主药含量的测定方法。方法色谱柱为DiamonsilTMC18(150mm×4.6mm,5μm),流动相为乙腈-水(90:10),检测波长为210nm。结果β-榄香烯浓度在22.4～179.2μg/ml(r=0.9996)的范围内呈现良好线性关系,平均加样回收率为96.9%,RSD分别为1.7%。结论本方法简便、快速、准确,可用于β-ELE-PBCA-NP的质量控制。

星点设计-效应面法优化三氧化二砷纳米粒制备工艺

研究As_2O_3聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(As_2O_3-PBCA-NP)的制备工艺。采用乳化聚合法制备纳米粒,以Poloxamer 188、α-BCA和As_2O_3用量为考察因素,以包封率、载药量和平均粒径及归一值(OD)值为考察指标,采用星点设计-效应面法,对结果进行多元线性回归及二项式拟合,预测较佳工艺条件。结果显示,星点设计-效应面法得到的优化处方制备的样品包封率为87.61%,载药量为1.39%,平均粒径为195.6nm,形态为圆形,分散均匀。星点设计-效应面法优化As_2O_3-PBCA-NP的制备工艺可行简便。

磁性阿霉素纳米药物研制及其靶向性的实验研究

目的制备磁性阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(ADM-PBCA-MNPS),观察其在正常小鼠体内的靶向分布,为肿瘤的靶向治疗提供一种可能具有临床应用前景的新药。方法采用乳化聚合法制备ADM-PBCA-MNPS。24只昆明小鼠随机分为4组,作相应处理后,尾静脉注射不同药物,观察小鼠体内的靶向分布差异。结果本实验制得了稳定的纳米胶体溶液,平均粒径13.13nm,包封率90.73%,载药量10.68%。ADM-PBCA-MNPS在体外具有良好的磁场响应性,饱和磁化强度为0.558emu/g,且在磁场作用下体内靶向性显著,靶器官靶向指数是非靶器官的3.9倍。结论成功制备ADM-PBCA-MNPS,制备的纳米粒在正常小鼠体内呈靶向聚集分布。

川芎嗪BCA-PLGA纳米粒的制备工艺研究

制备川芎嗪聚氰基丙烯酸正丁酯-聚乳酸羟基乙酸共聚物(TMP-BCA-PLGA)纳米粒,考察其制备的影响因素,优化处方工艺,制备粒径均一、包封率高的纳米粒.采用改良的乳化溶剂挥发法及界面缩聚法制备川芎嗪纳米粒,以粒径、包封率为评价指标,单因素实验考察了水相pH、PVA型号及质量分数、PLGA质量分数、BCA质量分数、PLGA、BCA有机相加入体积比、有机相和水相体积比共7个参数对纳米粒成型工艺作用规律,采用高速离心法测定纳米粒的包封率.优化处方工艺制备的纳米粒包封率为82.98%,平均粒径为234.9 nm,Zata电位为-16.17 mV,本实验成功制备了川芎嗪聚氰基丙烯酸正丁酯-聚乳酸羟基乙酸共聚物(TMP-BCA-PLGA)纳米粒,粒径均一,包封率较高.