阿贝西利、哌柏西利和瑞波西利一线治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的成本-效用分析

目的从中国医疗卫生体系角度分析阿贝西利、哌柏西利和瑞波西利联用芳香化酶抑制剂(AI)一线治疗激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌的经济性。方法采用分区生存模型对HR+晚期乳腺癌患者20年的疾病进程进行模拟,模拟周期为4周,模型产出为总成本和质量调整生命年(QALY),以5%的贴现率对成本和效果进行贴现。通过系统检索相关临床试验进行网状Meta分析,获取阿贝西利、哌柏西利、瑞波西利联合AI的疗效参数,以MONALEESA-2试验安慰剂组的生存曲线为基础进行生存拟合和外推。计算3种治疗方案的增量成本-效果比(ICER)和增量净货币效益(INMB)以评估其经济性,意愿支付阈值为3倍我国2023年人均国内生产总值(GDP);采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析检测各个参数对结果的影响以及增量分析结果的稳健性。结果经过20年的模拟,与哌柏西利+AI方案相比,瑞波西利+AI方案的ICER为58558.38元/QALY,INMB为62988.20元;与瑞波西利+AI方案相比,阿贝西利+AI方案的ICER为264928.34元/QALY,INMB为344.84元。单因素敏感性分析显示,阿贝西利+AI方案对比瑞波西利+AI方案的增量分析结果不稳健。概率敏感性分析证实,当阈值为1~3倍我国2023年人均GDP时,瑞波西利+AI方案成为最经济方案的概率最高。结论当阈值为1~3倍我国2023年人均GDP时,瑞波西利+AI方案一线治疗中国HR+晚期乳腺癌患者,较阿贝西利+AI方案和哌柏西利+AI方案更可能成为最经济的方案。

METTL3介导的CCNE1 m^(6)A修饰调控乳腺癌细胞对哌柏西利敏感性的研究

目的:探讨RNA甲基转移酶METTL3介导的m^(6)A修饰对乳腺癌细胞哌柏西利敏感性的影响及作用机制。方法:将乳腺癌细胞MCF-7随机分为:si-NC组,si-METTL3组,si-CCNE1组,si-METTL3+OE-NC组和si-METTL3+OE-CCNE1组;qPCR和Western blot检测METTL3和CCNE1的mRNA和蛋白表达水平;CCK-8检测哌柏西利敏感性;RIP实验检测METTL3和CCNE1 mRNA的相互作用;MeRIP-qPCR检测CCNE1的m^(6)A修饰水平;加入放线菌素D检测CCNE1 mRNA稳定性。结果:在MCF-7细胞中,METTL3和CCNE1的mRNA水平显著升高(P<0.05);抑制METTL3或抑制CCNE1的表达显著提高MCF-7细胞对哌柏西利的敏感性(P<0.05),且抑制METTL3显著降低CCNE1的mRNA和蛋白表达水平(P<0.05);RIP实验证实METTL3和CCNE1 mRNA具有相互作用,且CCNE1发生了m^(6)A修饰;与si-NC组相比,si-METTL3组中CCNE1的m^(6)A修饰水平显著减少,CCNE1 mRNA稳定性显著降低;进一步实验表明,与si-METTL3+OE-NC组相比,si-METTL3+OE-CCNE1组中哌柏西利敏感性显著降低(P<0.05)。结论:在MCF-7细胞中,METTL3和CCNE1表达均上调;抑制METTL3能够提高MCF-7细胞对哌柏西利的敏感性,这与METTL3介导的m^(6)A修饰调控CCNE1 mRNA稳定性有关。

哌柏西利、来曲唑及氟维司群联合用药治疗晚期HR^(+)/HER2^(-)乳腺癌的疗效与安全性观察

目的:探讨晚期激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性(HR^(+)/HER2^(-))乳腺癌采用哌柏西利、来曲唑及氟维司群联合用药的临床效果。方法:本研究选取湖北省肿瘤医院2021年01月至2023年01月治疗的晚期HR^(+)/HER2^(-)乳腺癌患者120例,根据治疗方案将患者分为观察组(n=62)和对照组(n=58),对照组给予来曲唑及氟维司群治疗,观察组给予哌柏西利、来曲唑及氟维司群治疗,观察两组治疗疗效、不良反应及生存情况,同时分析两组治疗前后血清肿瘤标志物、免疫功能差异。结果:观察组客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为11.29%和82.26%,明显高于对照组(P<0.05);观察组治疗后癌胚抗原(CEA)、糖类抗原15-3(CA15-3)和糖类抗原125(CA125)分别为(19.49±6.67)ng/mL、(11.54±3.34)U/mL和(43.34±17.28)U/mL,明显低于对照组(P<0.05);观察组治疗后CD3^(+)、CD4^(+)和CD4^(+)/CD8^(+)分别为(49.98±6.90)%、(31.02±7.00)%和(1.18±0.39),高于对照组(P<0.05),而CD8^(+)为(26.38±3.35)%,低于对照组(P<0.05);观察组和对照组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组中位无进展生存期和总生存期分别为20个月(95%CI:18.87~21.14)和25个月(95%CI:24.41~25.59),明显长于对照组(P<0.05)。结论:哌柏西利、来曲唑及氟维司群治疗晚期HR^(+)/HER2^(-)乳腺癌有较好的临床效果,安全性好,可有效调节肿瘤标志物水平,提高患者预后。

哌柏西利治疗失败的晚期乳腺癌患者后续治疗生存获益分析

目的:探讨哌柏西利治疗失败后HR+/HER-转移性乳腺癌(metastatic breast cancer,MBC)患者使用化疗或内分泌±靶向治疗生存时间及预后因素。方法:回顾性收集2018年8月至2022年12月于天津医科大学肿瘤医院接受哌柏西利治疗但发生进展的133例晚期乳腺癌患者的临床资料、随访无进展生存时间(progression-free survival,PFS)及总生存时间(overall survival,OS)。结果:72.2%患者接受哌柏西利治疗前曾行解救化疗,66.2%患者在解救治疗三线及以后使用哌柏西利,67.7%患者哌柏西利进展后接受化疗,69.2%患者哌柏西利进展时远处转移器官数目多于3个。内分泌±靶向治疗组和化疗组患者的中位PFS分别为3.2个月和4.9个月(P=0.017);中位OS分别为18.2个月和21.5个月,差异具有统计学意义(P=0.019)。多因素分析结果未见影响PFS及OS的独立危险因素。结论:真实世界中多数HR+/HER-MBC患者在哌柏西利进展后选择化疗作为解救治疗方案,但内分泌±靶向治疗的PFS、OS长于化疗组。

哌柏西利联合氟维司群治疗雌激素受体/孕激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效研究

目的:探究哌柏西利联合氟维司群治疗雌激素受体/孕激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效。方法:将2020年1月—2023年1月我院收治的62例雌激素受体/孕激素受体阳性晚期乳腺癌患者作为研究对象。使用数字随机表法将其分为研究组和对照组,各31例。对照组接受氟维司群治疗,研究组接受哌柏西利联合氟维司群治疗,对比两组患者的治疗效果、血清肿瘤标志物水平[糖类抗原153(CA153)、胸苷激酶1(TK1)、特异性组织多肽抗原(TPS)]、生活质量[癌症患者生存质量量表(QLQ-C30)]和治疗期间不良反应(肝功能异常、恶心、皮疹、腹泻)发生情况。结果:研究组患者病情客观缓解率为41.94%,高于对照组的16.13%(P<0.05),临床疾病控制率为83.87%,高于对照组的61.92%(P<0.05);治疗后,研究组患者CA153、TK1、TPS水平低于对照组(P<0.05),QLQ-C30评分高于对照组(P<0.05);两组患者治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:哌柏西利联合氟维司群对雌激素受体/孕激素受体阳性晚期乳腺癌患者的治疗效果较好,能有效降低血清肿瘤标志物水平,提高患者预后生活质量,且不增加不良反应,适合临床使用。

哌柏西利联合内分泌药物治疗中国晚期乳腺癌的不良反应真实世界研究

目的探讨哌柏西利联合内分泌药物治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性中国晚期乳腺癌的不良反应及可能相关的影响因素。方法回顾性分析解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤中心2016年1月至2020年9月接受哌柏西利治疗的患者的临床资料,计算各类不良事件发生率,并分析不良反应的影响因素。结果共纳入195例患者,中位年龄51岁(30~81岁),常见不良反应为白细胞减少(89.7%)、中性粒细胞减少(87.7%)、贫血(59.0%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高(35.9%)和乏力(31.8%),常见的3/4级不良反应为中性粒细胞减少(51.8%)、白细胞减少(37.9%)、血小板减少(6.2%)、贫血(4.6%)、AST升高(2.6%);33例(16.9%)剂量下调患者中,有30例(90.9%)因白细胞/中性粒细胞减少而减量;由于不良反应停药5例(2.6%),其中4例(2.1%)是由于白细胞/中性粒细胞减少;60岁及以上患者中,起始服用125 mg与低于125 mg患者的剂量下调率有显著差异(P<0.001);未发现与3/4级中性粒细胞减少有关的危险因素;发生3/4级中性粒细胞减少的患者中位PFS(10.0个月)明显长于未发生者(6.0个月)(P=0.029)。结论哌柏西利联合内分泌治疗在中国乳腺癌患者中最常见的不良反应为白细胞减少、中性粒细胞减少,白细胞/中性粒细胞减少是剂量下调的主要原因;临床实践中,≥60岁的患者可依据病情初始治疗即选择低剂量用药;未发现与3/4级中性粒细胞减少有关的危险因素,但发生3/4级中性粒细胞减少的患者可能有更长的PFS获益,还需进一步行前瞻性临床研究探索分析。

瑞波西利联合内分泌治疗用于绝经前侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者:随机Ⅱ期RIGHT Choice试验

1文献来源Lu Y-S, Mahidin EIBM, Azim H, et al.Abstract GS1-10:Primary results from the randomized phaseⅡRIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2-advanced breast cancer treated with ribociclib+endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy[J].Cancer Res,2023,83(5S):GS1-10.

海洋产几丁质酶厦门加西利亚单胞菌Chi34的筛选、鉴定及酶学性质分析

目的:海洋是自然界中含几丁质最多的生态系统,孵育了大量可降解利用几丁质的微生物,因此利用海洋微生物几丁质酶降解几丁质,是获得高附加值几丁寡糖的重要方法。本试验以连云港海域海泥为样品,以期筛选获得稳定的产几丁质酶菌株。方法:利用平板筛选法和摇瓶发酵复筛法筛选获得产几丁质酶菌株Chi34,利用形态学分析和16S r DNA序列分析对菌株进行鉴定,同时还研究了温度、pH、金属离子、EDTA及SDS等因素对Chi34几丁质酶的影响,最后通过TLC实验分析了Chi34几丁质酶降解几丁质胶体的产物。结果:菌株Chi34鉴定为厦门加西利亚单胞菌(Gallaecimonas xiamenensis),其几丁质酶酶活力为0.631 U/m L,最适反应温度为35℃,最适反应p H为6.0,Na^(+)、Ca^(2+)、Mn^(2+)、K^(+)对Chi34几丁质酶具有显著的激活作用,Cu^(2+)、Fe^(3+)、Ba^(2+)、Zn^(2+)、Cd^(2+)、Co^(2+)、EDTA和SDS等对Chi34几丁质酶有抑制作用,Chi34几丁质酶降解几丁质胶体得到的产物主要是几丁二糖和少量的几丁单糖。结论:本研究的几丁质酶能催化几丁质胶体产生几丁二糖和几丁单糖,可为几丁质的高值化利用提供一定的理论参考。

哌柏西利治疗乳腺癌的临床研究进展

哌柏西利是一种同类首创的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂,是抗肿瘤药物发展史上一个重要的里程碑。哌柏西利联合芳香化酶抑制剂或氟维司群作为一线、二线或后线治疗,对激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌有良好的疗效和安全性,应用前景较好。本文总结了哌柏西利相关的临床研究和安全性研究等问题。

哌柏西利胶囊致QT间期延长1例分析

目的 对哌柏西利胶囊引起QT间期延长的病例进行分析,为临床合理用药提供参考。方法 报道乳腺癌多发转移的女性患者接受细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(哌柏西利)后出现QT间期延长1例。结果与结论 哌柏西利引起患者QT间期延长的可能原因包括个体差异、合并使用其他药物、食物等,提示临床不能忽视该药物使用期间心脏毒性相关的药学监护,关注食物或其他药物成分对肝药酶的影响,监测相关血药浓度,以减少不良反应的发生。

哌柏西利胶囊的人体生物等效性研究

目的评价健康受试者空腹或餐后单次口服2种哌柏西利制剂的生物等效性。方法分别纳入24例(空腹试验)和20例(餐后试验)健康受试者,均分为2组。采用单中心、开放、单剂量、两制剂、两周期、两序列、交叉试验设计,两组受试者分别空腹或餐后口服受试制剂(国产哌柏西利胶囊)或参比制剂(原研哌柏西利胶囊),清洗期为14 d。分别于用药前后不同时间点采集血样,经前处理后,以哌柏西利-d8为内标,采用高效液相色谱-串联质谱法测定其体内哌柏西利的质量浓度,采用SAS V9.4软件计算药动学参数并进行生物等效性评价。结果在空腹状态下,受试制剂和参比制剂的c_(max)分别为(71.4±18.1)、(73.8±19.0)ng/mL,AUC_(0-t)分别为(1754±412)、(1793±448)h·ng/mL,AUC_(0-∞)分别为(1851±456)、(1887±478)h·ng/mL;在餐后状态下,受试制剂和参比制剂的c_(max)分别为(78.4±18.3)、(81.9±21.7)ng/mL,AUC_(0-t)分别为(1905±375)、(1932±318)h·ng/mL,AUC_(0-∞)分别为(2027±411)、(2050±342)h·ng/mL;两项试验上述参数几何均值比的90%置信区间均在可接受范围(80.00%~125.00%)内。空腹、餐后状态下,分别有9、8例受试者发生20、16次不良事件,但均未见严重不良事件发生。结论在空腹、餐后状态下,哌柏西利胶囊受试制剂与参比制剂生物等效,且安全性相当。

瑞波西利用于绝经后HR+/HER2-,luminal B型乳腺癌新辅助治疗:CORALLEEN研究

1文献来源Prat A,Saura C,Pascual T,et al.Ribociclib plus letrozole versus chemotherapy for postmenopausal women with hormone receptor⁃positive,HER2⁃negative,luminal B breast cancer(CORALLEEN):an open⁃label,multicentre,randomised,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2020,21(1):33-43.

哌柏西利胶囊空腹和餐后给药人体生物等效性研究

目的评价哌柏西利胶囊受试制剂(T)和参比制剂(R)在中国健康受试者空腹和餐后状态下的生物等效性和安全性。方法采用单中心、随机、开放、两制剂、两序列、两周期的交叉试验设计,空腹试验和餐后试验分别入组32例和28例健康受试者,受试者随机分配到2个试验组(T-R组和R-T组),每周期给药1次,125 mg/次。采用HPLC-MS/MS法测定血浆中哌柏西利浓度,用Phoenix Win Nonlin 8.3软件得出PK参数集,由非房室模型计算各受试者体内哌柏西利胶囊的药动学参数,进行统计分析,并对受试者的临床观察指标进行安全性评价。结果空腹试验和餐后试验分别有31例和28例受试者完成两个周期给药。受试者空腹和餐后状态下服用哌柏西利胶囊受试制剂和参比制剂的血浆药物最大浓度(C_(max))、时间-浓度曲线下面积(AUC_(0-t)和AUC_(0-∞))的几何均值比值的90%置信区间均在80.00%~125.00%范围内,两制剂生物等效。整个试验过程中未发生任何严重不良事件。结论受试制剂和参比制剂在中国健康志愿者空腹和进食条件下均具有生物等效性,且安全性良好。

基于open FDA数据库挖掘与分析瑞波西利上市后的不良反应信号

目的 挖掘瑞波西利的不良反应信号,为临床安全用药提供参考。方法 从美国FDA不良事件报告系统(FAERS)中下载2017年4月1日—2022年6月30日关于瑞波西利的报告并采用比例失衡法中的报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)进行数据挖掘。结果 使用ROR和PRR公式计算后,两种方法均得到瑞波西利的不良反应信号521个,2次筛选并清除考虑肿瘤治疗无效引起的不良反应信号后,最终得到338个完全重合信号。其中新的不良反应信号148个,主要集中在各类检查(29个)、血液和淋巴系统疾病(23个)、胃肠系统疾病(14个)、呼吸道、胸部和纵膈腔疾病(12个)及皮肤和皮下组织疾病(6个)等。信号强度排名前五中有3个为血液及淋巴系统疾病。结论 通过ROR和PRR信号检测方法,发现瑞波西利药品说明书中未提及的148个新的不良反应信号应引起重视,建议临床用药时考虑其可能引起的不良反应并采取干预措施,保证患者用药安全。

基于OpenFDA数据库对琥珀酸瑞波西利的不良事件信号的挖掘和分析

目的通过挖掘并分析琥珀酸瑞波西利不良反应事件,为临床安全用药提供参考。方法通过访问美国食品药品管理局数据库(OpenFDA)端口2016年1月~2022年12月期间琥珀酸瑞波西利的药物不良反应报告,并提取相关数据进行分析。结果数据显示有相关琥珀酸瑞波西利不良信号有14790条记录,琥珀酸瑞波西利ADE报告呈逐年递增的趋势,其中2022年收到报告记录最高。报告来源主要为医师(34%)、非医师的卫生专业人员(22%)、非卫生专业人员和患者(39%)、药剂师(3%)。经报告比值比法得到具临床意义不良反应信号80个,其中靠前的是乳腺癌转移(ROR=118.74)、骨转移(ROR=71.48)、白细胞减少症(ROR=23.76)、中性粒细胞减少症(ROR=25.69),恶性肿瘤进展(ROR=20.04)、白细胞计数减少(ROR=11.73)。结论通过OpenFDA对琥珀酸瑞波西利的不良事件信号的挖掘和分析,指出治疗过程中潜在不良反应风险,为其临床安全合理用药提供参考,保障患者用药安全。

高纯度哌柏西利合成工艺研究

哌柏西利是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)的抑制剂,用于治疗绝经后妇女的晚期/转移性乳腺癌。以4-[6-[(6-溴-8-环戊基-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯为原料,经Heck偶联、醚键水解、脱Boc保护基、碱性游离4步合成哌柏西利,总收率为71%,产品纯度达99.9%。产品结构经核磁共振氢谱1H NMR和高分辨质谱确证。该工艺原料易得,操作简便,收率较高,产品纯度高,适合工业化生产。

支提窟与巴西利卡的建筑平面形制关联性研究

印度佛教支提窟与西欧早期巴西利卡教堂之间呈现多方面的相似性,国内外对这种相似性的形成原因众说纷纭。通过对二者历史沿革的梳理与相对发展阶段的特征归纳,总结其建筑平面形制在不同时间序列下的一致性,基于这种共同点,阐述了宗教仪式需求对宗教建筑功能与形式的直接影响,并结合欧亚大陆发展史,提出二者同受古埃及柱厅结构平面布局影响的猜想。

“傲慢”与“偏见”——柯布西耶“现代城市”理论在巴西利亚的实践评析

巴西利亚的规划和建设是柯布西耶"现代城市"理论下的实践典范,拥有众多值得"骄傲"的资本:她在高原建都,具有简洁的"十"字结构和"飞机"形布局,具有结合了公共空间组织功能和城市象征性意义的绿色中轴线,打造了以邻里单位模式组成的理想住区模式—"超级小区",构筑了众多"新建筑"式的高原地标建筑。同时,巴西利亚也遭受着众多"偏见":功能分区过于明确,交通组织出现"方便"与"不方便"两个极端效果,缺乏对城市文脉的传承,郊区聚集了大量的别墅区和贫民窟。这些都为我国大力发展新城建设、促进旧城更新带来了新的思考和启示。

实现跨界书写的一种可能——重评董启章的《西西利亚》

香港文学自1949年始与内地文学分离,呈现出与母体别样的文学景观,而具有跨界理念的叙事形态正是形成两者差别的始端。董启章作为当代香港作家典型代表,以其深刻的笔力将跨界意识尽展在各个时期的叙事作品中,这种写法始于他的处女作短篇小说——《西西利亚》。文中的主题呈现、身份意识、叙事特点和语言表达四个层面均与香港本土的跨界意识相互勾连,这对其后期跨界书写范式的成熟意义深远,同时该文也成为香港文学跨界书写生成过程的一个重要节点。

都市风景的空间线索:加布里埃尔·巴西利科的城市与建筑摄影

摄影是都市档案的媒介。意大利摄影家加布里埃尔·巴西利科毕业于米兰理工大学建筑系,1970年代开始投身于城市与建筑摄影。都市风景、工业建筑、后工业城市是巴西利科的主要摄影题材。本文聚焦于他的摄影作品中揭示的城市的缘起、工业与发展、人与城市的关系等主题,研究都市风景、建筑影像与城市发展的直接联系。